Vacunas de ARNm contra la COVID-19: Peligros sobre los protocolos de campaña mundial de vacunación

Mead M, Seneff S, Wolfinger R, et al. (24 de enero de 2024) Vacunas de ARNm contra la COVID-19: lecciones aprendidas de los ensayos de registro y la campaña mundial de vacunación. Cureus 16(1): e52876. doi:10.7759/cureus.52876

Abstracto

Nuestra comprensión de las vacunas contra la COVID-19 y su impacto en la salud y la mortalidad ha evolucionado sustancialmente desde el lanzamiento de las primeras vacunas. Los informes publicados de los ensayos aleatorizados originales de fase 3 concluyeron que las vacunas de ARNm contra la COVID-19 podrían reducir en gran medida los síntomas de la COVID-19. Mientras tanto, han surgido problemas con los métodos, la ejecución y la presentación de informes de estos ensayos fundamentales. El nuevo análisis de los datos del ensayo de Pfizer identificó aumentos estadísticamente significativos en los eventos adversos graves (EAG) en el grupo de vacunas. Después de la Autorización de Uso de Emergencia (EUA, por sus siglas en inglés), se identificaron numerosos SAE, incluyendo muerte, cáncer, eventos cardíacos y diversos trastornos autoinmunes, hematológicos, reproductivos y neurológicos. Además, estos productos nunca se sometieron a pruebas toxicológicas y de seguridad adecuadas de acuerdo con las normas científicas previamente establecidas. Entre los otros temas importantes abordados en esta revisión narrativa se encuentran los análisis publicados de daños graves para los seres humanos, los problemas de control de calidad y las impurezas relacionadas con el proceso, los mecanismos subyacentes a los eventos adversos (EA), la base inmunológica de la ineficacia de las vacunas y las tendencias de mortalidad basadas en los datos de los ensayos registrados. El desequilibrio riesgo-beneficio corroborado por la evidencia hasta la fecha contraindica la necesidad de nuevas inyecciones de refuerzo y sugiere que, como mínimo, las inyecciones de ARNm deben eliminarse del programa de inmunización infantil hasta que se realicen estudios toxicológicos y de seguridad adecuados. La aprobación por parte de las agencias federales de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 sobre una base de cobertura general en toda la población no contó con el respaldo de una evaluación honesta de todos los datos de registro relevantes y una consideración proporcional de los riesgos frente a los beneficios. Dada la extensa y bien documentada relación daño-recompensa y la inaceptablemente alta relación daño-recompensa, instamos a los gobiernos a respaldar una moratoria mundial sobre los productos de ARNm modificados hasta que se respondan todas las preguntas relevantes relacionadas con la causalidad, el ADN residual y la producción de proteínas aberrantes.

Introducción y antecedentes

Nuestra comprensión de las vacunas de ARNm contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y su impacto en la mortalidad ha evolucionado sustancialmente desde los primeros lanzamientos de vacunas en diciembre de 2020. Las primeras investigaciones indicaron el potencial de estos productos biológicos para prevenir la infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2). Sobre la base de los primeros ensayos controlados aleatorizados patrocinados por Pfizer-BioNTech (Nueva York, Estados Unidos (EE.UU.); Maguncia, Alemania) y Moderna Inc. (Massachusetts, EE. UU.), los investigadores concluyeron que hubo una notable reducción del riesgo relativo (RR) del 95% de COVID-19 sintomático [1,2]. El hallazgo superpuesto entre los dos ensayos llevó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) a permitir el uso de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 bajo la Autorización de Uso de Emergencia (EUA) el 11 de diciembre de 2020, una decisión que fue seguida por el desenmascaramiento temprano y el cese de los ensayos [3].

Antes del rápido proceso de autorización, no se había permitido el lanzamiento al mercado de ninguna vacuna sin someterse a un período de prueba de al menos cuatro años, el récord establecido por Merck & Co., Inc. (Nueva Jersey, EE. UU.) en 1967 con el desarrollo de la primera vacuna contra las paperas del mundo [4]. La vacuna de Pfizer (BNT162b2) completó el proceso en siete meses. Los plazos anteriores para las pruebas de ensayo de fase 3 tenían un promedio de 10 años [5]. Los departamentos de salud han declarado que 10-15 años es el plazo normal para evaluar la seguridad de la vacuna [6]. Con las vacunas contra la COVID-19, la seguridad nunca se evaluó de manera acorde con los estándares científicos previamente establecidos, ya que se eludieron numerosas pruebas de seguridad y protocolos toxicológicos que normalmente sigue la FDA [7,8]. Los estudios preclínicos de la biodistribución del producto de ARNm y las posibles toxicidades de las dosis repetidas (para imitar las vacunaciones múltiples) se eludieron para permitir pruebas clínicas aceleradas [9]. Quizás el punto de referencia más importante del ensayo obviado por el proceso de autorización rápida fue el período mínimo de observación de 6 a 12 meses que normalmente se recomienda para identificar posibles efectos adversos (EA) relacionados con la vacuna a largo plazo en los grupos de vacuna versus placebo [9].

El plazo de 10 a 15 años establecido anteriormente para la evaluación clínica de las vacunas se consideró necesario para garantizar un tiempo adecuado para monitorear el desarrollo de EA como cánceres y trastornos autoinmunes [10,11]. Para ser rápidos, los coordinadores de los ensayos de Pfizer y Moderna priorizaron la reducción del riesgo sintomático de COVID-19 por encima de los EA graves y los problemas de mortalidad. En retrospectiva, este fue un grave paso en falso. Los relatos históricos atestiguan casos en los que las vacunas se introdujeron prematuramente en el mercado bajo una inmensa presión, solo para revelar efectos adversos incapacitantes o incluso mortales más adelante. Los ejemplos incluyen la contaminación de las vacunas contra la poliomielitis en 1955, los casos de síndrome de Guillain-Barré observados en los receptores de la vacuna contra la influenza en 1976 y la conexión entre la narcolepsia y una vacuna específica contra la influenza en 2009 [12-14]. En este contexto, no es sorprendente que tantos expertos médicos y de salud pública expresaran su preocupación por el hecho de que las vacunas de ARNm contra la COVID-19 eludan el proceso normal de pruebas de seguridad [15-17].

Los incentivos políticos y financieros pueden haber desempeñado un papel clave en el debilitamiento del proceso de evaluación científica que condujo a la EUA. Lalani y sus colegas documentaron las grandes inversiones realizadas por el gobierno de Estados Unidos mucho antes de la autorización [18]. Incluso antes de la pandemia, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. invirtieron 116 millones de dólares (35%) en tecnología de vacunas de ARNm, la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA) había invertido 148 millones de dólares (44%), mientras que el Departamento de Defensa (DOD) contribuyó con 72 millones de dólares (21%) al desarrollo de vacunas de ARNm. BARDA y el Departamento de Defensa también colaboraron estrechamente en el desarrollo conjunto de la vacuna de ARNm de Moderna, dedicando más de $ 18 mil millones, que incluyeron compras garantizadas de vacunas [18]. Esto implicó la compra anticipada de cientos de millones de dosis de vacunas de ARNm, junto con el apoyo financiero directo para los ensayos clínicos y la expansión de las capacidades de fabricación de Moderna. La financiación pública proporcionada para el desarrollo de estos productos a través de la Operación Warp Speed superó las inversiones en cualquier iniciativa pública anterior [19]. Una vez que comenzó la pandemia, se dedicaron 29.200 millones de dólares (el 92% de los cuales provinieron de fondos públicos estadounidenses) a la compra de productos de ARNm COVID-19; Otros 2.200 millones de dólares (7%) se destinaron a apoyar los ensayos clínicos, y 108 millones de dólares (menos del 1%) se destinaron a la fabricación y la investigación básica [18]. Este profuso gasto del dinero de los contribuyentes continuó durante la pandemia: BARDA gastó otros $40 mil millones solo en 2021 [20].

El uso del dinero de los contribuyentes estadounidenses para comprar tantas dosis por adelantado sugeriría que, antes del proceso de EUA, las agencias federales de EE. UU. estaban fuertemente sesgadas hacia los resultados exitosos de los ensayos de registro. Además, es razonable suponer que intereses creados tan amplios podrían haber influido en la decisión de detener prematuramente los ensayos de registro. El desenmascaramiento esencialmente anuló el elemento “controlado con placebo” de los ensayos, eliminando el grupo de control y, por lo tanto, socavando la capacidad de evaluar objetivamente el perfil de seguridad de las vacunas de ARNm y los posibles EA graves (EAG). Por lo tanto, si bien la autorización acelerada mostró la dedicación del gobierno para proporcionar estos nuevos productos, también generó preocupaciones entre muchos expertos con respecto a cuestiones de riesgo-beneficio y eliminó efectivamente la oportunidad de aprender sobre los posibles daños a largo plazo de las inoculaciones de ARNm. Las presiones políticas para ofrecer rápidamente una solución pueden haber comprometido la minuciosidad y la integridad del proceso de evaluación científica, al tiempo que minimizan y ofuscan las preocupaciones científicas sobre los riesgos potenciales asociados con la tecnología de ARNm.

Las preocupaciones sobre las pruebas de seguridad inadecuadas se extienden más allá de los estándares y prácticas habituales de aprobación regulatoria. Aunque empleamos los términos “vacuna” y “vacunación” a lo largo de este artículo, los productos de ARNm de COVID-19 también se denominan con precisión productos de terapia génica (GTP) porque, en esencia, este fue un caso de tecnología GTP que se aplicó a la vacunación [21]. La normativa europea obliga a incluir un antígeno en las vacunas, pero estas proteínas inmunogénicas no son intrínsecas a las vacunas de ARNm [22]. La plataforma de la vacuna GTP se ha estudiado durante más de 30 años como un tratamiento experimental contra el cáncer, y los términos terapia génica y vacunación de ARNm a menudo se usan indistintamente [23]. Esto se debe al modo de acción específico de los productos de ARNm: las hebras sintéticas de ARNm, encapsuladas dentro de un vehículo de nanopartículas lipídicas protectoras (LNP), se traducen dentro de las células en una proteína específica que posteriormente estimula el sistema inmunológico contra una enfermedad específica. Otra etiqueta precisa sería profármacos porque estos productos estimulan al cuerpo del receptor para que fabrique la proteína diana [24]. Como no había regulaciones específicas en el momento del rápido proceso de aprobación, las agencias reguladoras rápidamente “adaptaron” los productos, generalizaron la definición de “vacuna” para acomodarlos y luego los autorizaron para EUA por primera vez contra una enfermedad viral. Sin embargo, la justificación para regular estos productos como vacunas y excluirlos de la supervisión regulatoria como GTP carece de justificación científica y ética [21]. (Nota: A lo largo de esta revisión, los términos vacunas y vacunas se usarán indistintamente con inyecciones, inoculaciones, productos biológicos o simplemente, productos).

Debido a la reclasificación de las GTP como vacunas, no se ha evaluado exhaustivamente la seguridad de ninguno de sus componentes. La principal preocupación, en pocas palabras, es que los productos de ARNm de COVID-19 pueden transformar las células del cuerpo en fábricas de proteínas virales que no tienen un interruptor de apagado (es decir, no tienen un mecanismo incorporado para detener o regular dicha proliferación), y la proteína de pico (proteína S) se genera durante períodos prolongados, causando inflamación sistémica crónica y disfunción inmunitaria [25,26]. Esta proteína S es el denominador común entre el coronavirus y la vacuna, lo que ayuda a explicar la frecuente superposición de EA generada tanto por la infección como por la inoculación [25]. La proteína S inducida por la vacuna es más inmunogénica que su contraparte viral; Y, sin embargo, el aumento de la producción de anticuerpos también se asocia con una inmunopatología más grave y otros efectos adversos [27]. Los productos de ARNm de Pfizer y Moderna contienen ARNm con dos codones modificados que dan como resultado una versión de la proteína S que se estabiliza en su estado de prefusión [28]. Esta tecnología de ARN mensajero modificado con nucleósidos está destinada a extender la persistencia del ARNm sintético en el cuerpo. Cuando la proteína S entra en el torrente sanguíneo y se disemina sistémicamente, puede convertirse en un factor que contribuye a diversos EA en individuos susceptibles [25].

En esta revisión narrativa, se revisan los ensayos de registro y se revisan los análisis de los EA de estos ensayos y de otros estudios relevantes. La mayoría de las revelaciones han salido a la luz recientemente, debido a los últimos años de amplia censura de los profesionales de la salud y los científicos investigadores que desafiaron la narrativa predominante establecida por la empresa de las vacunas [29,30]. Comenzamos centrándonos en los dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que dieron lugar a la EUA, seguidos de una exploración en profundidad de los diversos efectos adversos de las inoculaciones de ARNm, con referencia frecuente a los ensayos originales. En un contexto pospandémico en el que la urgencia inmediata ha disminuido, las revisiones narrativas exploratorias como esta pueden desempeñar un papel importante para ayudarnos a reevaluar la base científica de las preocupaciones de seguridad bien fundadas del público en general con respecto a las vacunas de ARNm contra la COVID-19.

Revisión

Revisión de los ensayos de registro

Al principio de la pandemia, los funcionarios de salud pública de EE. UU. prometieron que los ensayos de fase 3 demostrarían que las vacunas de ARNm contra la COVID-19 eran “seguras y efectivas”, incluida una reducción de la enfermedad grave, la hospitalización y la muerte, con un objetivo secundario de prevención de la transmisión y la infección [31]. Nueve fabricantes de vacunas emitieron una declaración conjunta sin precedentes en la que se comprometían a no solicitar una revisión regulatoria prematura [32]. Ambos conjuntos de garantías se entregaron a una población que ya sufría de fatiga pandémica, atribuible principalmente a los cierres, el uso de mascarillas, el distanciamiento social y otras restricciones impuestas por las mismas agencias responsables de marcar el comienzo del programa de vacunación. A pesar de la retórica, ningún ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo ha demostrado reducciones en la transmisión, hospitalización o muerte del SARS-CoV-2.

Es importante destacar que los diseños de los estudios para los ensayos pivotales que condujeron a la EUA nunca tuvieron la intención de determinar si las inoculaciones de ARNm podrían ayudar a prevenir la enfermedad grave o la muerte prematura [31]. Esto se debió principalmente a la insuficiente potencia estadística para evaluar estos resultados [33]. (El cálculo de la potencia se basó únicamente en la reducción de los síntomas de COVID-19, el resultado primario). La limitación se debió al reclutamiento de participantes jóvenes y sanos en el grupo de edad de 18 a 55 años y al número relativamente bajo de casos de infección clínica reportados en los brazos de intervención de los ensayos, con solo ocho casos en Pfizer y 11 en Moderna [1,2]. Mientras que el ensayo de Pfizer registró solo un caso de COVID-19 grave, el ensayo de Moderna no informó ninguno, lo que llevó a la compañía a proclamar una eficacia del 100% contra la enfermedad grave [34]. Moderna también reportó una muerte por COVID-19, en el grupo de placebo [2]. Por lo tanto, entre los dos ensayos, solo hubo una muerte atribuida a COVID-19 entre los más de 73.000 participantes del ensayo [1,2].

Después de anunciar los resultados del ensayo, Pfizer extendió su estudio por cuatro meses. Los participantes del ensayo fueron desenmascarados en la semana 20, y se invitó a voluntarios placebo a recibir la vacuna de ARNm. El anuncio de Pfizer sobre la eficacia de su producto de ARNm se basó en que 162 de los 22.000 receptores de placebo contrajeron COVID-19, en comparación con solo ocho de los 22.000 receptores de la vacuna. Ninguno de los 162 receptores de placebo que contrajeron COVID-19 murió a causa de la enfermedad [35]. Estas cifras son demasiado pequeñas para sacar conclusiones significativas, pragmáticas o de amplio alcance con respecto a la morbilidad y mortalidad por COVID-19 [36].

Además, el recuento de 170 casos confirmados por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) desvía la atención de otro hallazgo: un número mucho mayor de casos identificados durante el estudio entró en la categoría de “sospecha de COVID-19”, donde las personas exhibieron COVID-19 sintomático pero carecían de una prueba de PCR positiva [37]. (Nota: Las pruebas de PCR utilizadas en estos ensayos fueron las ampliamente aceptadas para detectar el SARS-CoV-2 y aparentemente cumplieron con ciertos estándares de rendimiento y confiabilidad para la detección precisa del coronavirus). Se identificaron un total de 3.410 casos de COVID-19 sospechoso y no confirmado, una diferencia de 20 veces entre los casos sospechosos y confirmados. Hubo 1.594 casos de este tipo en el grupo vacunado y 1.816 en el placebo. Cuando se tienen en cuenta tanto los casos confirmados como los sospechosos, la eficacia de la vacuna contra el desarrollo de síntomas se reduce a solo el 19%, muy por debajo del umbral de reducción del RR del 50% requerido para la autorización regulatoria [37]. Incluso si se eliminan los casos que se producen dentro de los siete días posteriores a la vacunación para tener en cuenta la reactogenicidad de la vacuna a corto plazo (en lugar de las infecciones reales), la eficacia sería de un escaso 29%. Cualquier falso negativo entre los casos sospechosos tendería a disminuir aún más el beneficio. Por lo tanto, al considerar tanto los casos confirmados como los sospechosos, la eficacia de la vacuna parece haber sido drásticamente inferior a la afirmación oficial del 95%.

Del mismo modo, es importante destacar que los “casos” que se contabilizaron en los ensayos fueron pacientes con PCR positivo con infecciones leves, no enfermedades moderadas a graves. Por lo tanto, la tos u otros síntomas respiratorios leves calificaron como criterios de valoración primarios [38,39]. La conclusión del ensayo se basó en solo 100 de estos “casos” de COVID-19 registrados en el grupo placebo [31]. Una vez que el ensayo llegara a este punto, se anticipó que se declararía la eficacia y se ofrecería a los participantes del grupo placebo la vacuna activa. Este fue el escenario preciso que ocurrió, con la fase ciega de Pfizer concluyendo a los dos meses y la de Moderna terminando a los tres, terminando efectivamente el período de seguimiento aleatorio ciego y limitando en gran medida cualquier evaluación de riesgo-beneficio.

La falta de capacidad para evaluar la enfermedad grave en los ensayos reflejó el contexto del mundo real, es decir, que la probabilidad de COVID-19 grave, hospitalización y muerte por la infección siempre ha sido muy baja. Estratificando por edad, la tasa de letalidad por infección (IFR) en 2021 mostró un gradiente de edad con un aumento de aproximadamente tres a cuatro veces por cada década, comenzando tan bajo como 0,0003% (casi cero) entre niños y adolescentes, aumentando a 0,5% en las personas de 60 a 69 años [40]. Incluso en los grupos de mayor edad (>70 años), la IFR varía entre el 1 y el 5% en función de las comorbilidades y el acceso al tratamiento. Como principio básico, la mortalidad por todas las causas tiende a aumentar con la edad. En el caso de la COVID-19, la presencia de enfermedad comórbida modifica en gran medida la influencia de la edad en la mortalidad [41]. Para las generaciones más jóvenes (<40 años), las tasas de gravedad y mortalidad de la infección por SARS-CoV-2 desde 2020 han sido comparables a las de la influenza [42]. Incluso en los países que mostraron un exceso de mortalidad en 2020, las tasas de mortalidad entre los niños fueron extremadamente bajas [43]. En Suecia, donde 1,8 millones de niños pudieron asistir libremente a la escuela en 2020, no se registraron muertes por COVID-19 entre ellos hasta el verano de 2021 [44].

Aunque los ensayos controlados aleatorios se consideran el estándar de oro para probar la seguridad y eficacia de los productos médicos (debido a la minimización del sesgo), los ensayos de alcance limitado pueden oscurecer fácilmente los verdaderos problemas de seguridad y eficacia con respecto a diferentes segmentos de la población. En este caso, los ensayos excluyeron subgrupos clave, en particular niños, mujeres embarazadas, ancianos frágiles e individuos inmunodeprimidos, así como aquellos con cáncer, enfermedades autoinmunes y otras afecciones inflamatorias crónicas [45]. Mientras que los ensayos fundacionales no reclutaron a personas con comorbilidades, los receptores de la vacuna en los lanzamientos mostraron la presencia real de estas afecciones subyacentes. En lugar de evaluar estas conocidas preocupaciones sobre la seguridad y el riesgo comórbido, la atención se centró en el potencial de lesión pulmonar inflamatoria como se había observado en pacientes con COVID-19 y, muchos años antes, en modelos animales inmunizados infectados con SARS-CoV [46]. Ahora estamos empezando a reconocer la insensatez de este estrecho enfoque de seguridad, ya que millones de eventos graves y potencialmente mortales asociados con las vacunas COVID-19 continúan siendo documentados en la literatura médica [47-51].

¿Qué revelaron los ensayos pivotales acerca de la mortalidad general (por todas las causas)? Después de analizar cuidadosamente el ACM para los ensayos de Pfizer y Moderna, Benn y sus colegas encontraron 61 muertes en total (31 en la vacuna, 30 en el placebo) y un RR de mortalidad de 1,03 (0,63-1,71), comparando a los vacunados con el placebo [52]. Estos hallazgos pueden interpretarse como “ninguna diferencia significativa” o como ninguna evidencia estándar de oro que demuestre que estas vacunas de ARNm reducen la mortalidad. Cabe destacar la ausencia de diferencias significativas en las muertes entre los grupos de estudio. El verdadero impacto en la mortalidad sigue siendo desconocido en este contexto, y este hecho por sí solo es relevante, ya que sería preferible tomar una vacuna con buena evidencia de ensayo de reducción de la mortalidad que tomar una vacuna donde la evidencia del ensayo no muestra evidencia convincente de una mejora de la supervivencia [53]. De manera similar, un análisis posterior de los datos del ensayo de Pfizer concluyó que las tasas de mortalidad fueron comparables entre los grupos vacunados y placebo durante el período inicial de 20 semanas del ensayo aleatorizado [54]. El hecho de que las vacunas de ARNm no condujeran a una reducción de la mortalidad global implica que, si las inyecciones realmente evitaran muertes específicamente atribuibles a la COVID-19, cualquier reducción de este tipo podría compensarse con un aumento de la mortalidad derivado de otras causas, como los EAG.

Incluso el ensayo de seis meses de Pfizer no mostró ninguna reducción en la mortalidad por todas las causas [35]. De hecho, un nuevo análisis de los datos posteriores a la comercialización proporcionados a la FDA sugiere el efecto contrario. La parte extendida del ensayo incluyó cuatro meses de un período sin enmascaramiento, en el que la mayoría de los participantes del placebo pasaron al grupo de vacunación. Durante esta fase, hubo cinco muertes adicionales, incluidas tres en el grupo de la vacuna original y dos entre los participantes del placebo que eligieron la vacunación [35]. Cuando estas cinco muertes se incluyen como muertes “vacunadas”, el recuento total se convierte en 20 muertes en el grupo de la vacuna y 14 muertes en el grupo de placebo, lo que representaría un aumento del 43% en las muertes (no estadísticamente significativo debido a los pequeños recuentos). Sin embargo, en los documentos de la FDA, se informaron un total de 38 muertes, con 21 en el grupo de la vacuna y 17 en el grupo de placebo, lo que representa un aumento del 23,5% en las muertes por todas las causas entre los que recibieron la serie primaria de dos dosis de BNT162b2 [55,56]. Esto sugiere que los dos participantes del placebo que murieron después de la vacunación con ARNm se contaron dos veces (es decir, ambas muertes se contaron en cada brazo del ensayo). Sin embargo, para contabilizar adecuadamente las cinco muertes adicionales, se debe ajustar el análisis en función de los meses-persona pasados en cada grupo. Aplicando este método, el recuento total fue de 36 muertes: 21 en el grupo de BNT162b2 y 16 en el grupo de placebo. Al calcular el riesgo relativo de ACM, el grupo de la vacuna tuvo una tasa de mortalidad del 0,105% (21 muertes de 20.030), mientras que el grupo de placebo tuvo una tasa de mortalidad del 0,0799% (16 muertes de 20.030). La ecuación RR arrojó un valor de 1,3125 (IC95% 0,6851-2,5144, p=0,41), lo que indica un riesgo de MCA un 31% mayor en el grupo BNT162b2 en comparación con el grupo placebo. La estimación puede considerarse conservadora, ya que no asume que todos los receptores de placebo optaron por vacunarse durante la fase abierta del ensayo.

Para los ensayos de registro de Pfizer y Moderna, Benn et al. también informaron de un aumento no significativo del 45% en las muertes cardiovasculares (RR=1,45; IC95%: 0,67-3,13) en los brazos de vacunas de los ensayos [52]. Este resultado fue consistente con numerosos informes de patología cardiovascular relacionada con la vacuna COVID-19 entre segmentos de población jóvenes y mayores [57-63]. Ninguna de las estimaciones de mortalidad de los ensayos es estadísticamente significativa. Sin embargo, las tendencias al alza tanto de la MCA como de las muertes cardiovasculares son preocupantes. Si el ensayo de Pfizer no se hubiera interrumpido prematuramente, y suponiendo que las tasas de mortalidad sigan siendo las mismas en ambos grupos como se observó en los primeros seis meses, la diferencia de ACM alcanzaría el umbral estándar de significación estadística (p < 0,05) aproximadamente a los 2,8 años (34 meses). El valor p es de 0,065 a los 2,5 años y de 0,053 a los 2,75 años (véase el apéndice 1). Estos cálculos fueron confirmados independientemente por Masterjohn [64].

Riesgo absoluto y el “número necesario para vacunar (NNV)”

Una de las deficiencias de los ensayos de registro, que a menudo se pasó por alto, fue que los informes finales se centraron exclusivamente en la RR y omitieron la reducción absoluta del riesgo. Esta última medida da una mejor indicación de la utilidad clínica de un fármaco que la primera medida relativa, ya que se escala según el tamaño de la muestra [65]. El RR es la relación entre las tasas de síntomas de COVID-19 en los grupos de vacuna frente a placebo, que se informó como 95% y 94,5% para los productos de Pfizer y Moderna, BNT162b2 y mRNA-1273, respectivamente [1,2]. El riesgo absoluto se refiere a la probabilidad de un resultado (en este caso, síntomas de infección clínica), basado en el número de personas que experimentan el resultado en relación con la población en general. Por lo general, se calcula como el número de eventos que ocurrieron en una población de estudio dividido por el número de personas en esa población. Ambos tipos de estimación del riesgo son necesarios para evitar el sesgo de notificación y proporcionar una perspectiva más completa sobre la eficacia de la vacuna [65]. La omisión de las estadísticas de riesgo absoluto conduce a una sobreestimación de los beneficios clínicos de las vacunas [66]. En contraste con la cifra del 95% de RR, las reducciones absolutas del riesgo para BNT162b2 y mRNA-1273 fueron del 0,7% y el 1,1%, respectivamente [67]. Estas estimaciones se derivaron de datos disponibles públicamente que, en última instancia, permitieron que el Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (VRBPAC) de la FDA otorgara la EUA para las vacunas [68]. Sin embargo, los datos revisados por el VRBPAC no incluyeron medidas absolutas de reducción del riesgo, desviándose así de las directrices de la FDA, que establecen que ambos enfoques son cruciales para evitar el uso equivocado de productos farmacéuticos [69]. Una vez más, no proporcionar el riesgo absoluto y, en cambio, fijarse solo en el RR generalmente resulta en una sobreestimación de los beneficios de la vacuna. Las estadísticas de riesgo absoluto también son valiosas a la hora de evaluar y comparar medidas de seguridad, como las tasas de EA.

Una reducción absoluta del riesgo de aproximadamente el 1 % para las vacunas de ARNm contra la COVID-19 significaba que sería necesario inyectar a un número sustancial de personas para prevenir un solo caso de COVID-19 de leve a moderado. En concreto, el NNV para prevenir un caso de COVID-19 sería de 142 (rango 122-170) para la inyección de BNT162b2 y de 88 (rango 76-104) para la inyección de ARNm-1273, respectivamente [65]. Estos números aumentan con la edad y dependiendo de la variante [70]. El NNV es una métrica interpretable y destacada para evaluar el impacto en el mundo real, lo que nos permite medir los beneficios potenciales derivados de la vacunación. Para cualquier población relativamente sana (con comorbilidades mínimas), el perfil de riesgo-beneficio con un VNN alto podría apuntar fácilmente a daños excesivos.

Es imperativo sopesar cuidadosamente todos los riesgos potenciales asociados con los productos de ARNm de COVID-19. En caso de que se vincularan daños sustanciales a su uso, la “recompensa” percibida transmitida por el NNV requeriría una reevaluación. Por ejemplo, suponiendo un NNV de 119 y un IFR de 0,23% (ambas estimaciones conservadoras), se necesitarían aproximadamente 52.000 vacunas para prevenir una muerte relacionada con la COVID-19. Por lo tanto, para la inyección de BNT162b2, una estimación generosa sería de dos vidas salvadas de COVID-19 por cada 100.000 ciclos del biológico. Dada la evidencia de mala conducta en los juicios y los problemas de integridad de los datos (véase la siguiente sección), conjeturamos que esta estimación es un “límite superior” y, por lo tanto, es probable que el verdadero beneficio sea mucho menor. En cuanto a los daños potenciales, asumiendo un 30% de falsos positivos y un factor moderado de subnotificación de 21, calculamos un riesgo de 27 muertes por cada 100.000 dosis de BNT162b2. Por lo tanto, aplicando estas suposiciones razonables y conservadoras, los daños estimados de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 superan con creces las recompensas: por cada vida salvada, hubo casi 14 veces más muertes causadas por las inyecciones de ARNm modificado (para obtener más detalles, consulte el Apéndice 2).

Infranotificación de daños y problemas de integridad de datos

La falta de notificación de daños graves, incluidos los EAG, es otra preocupación importante que a menudo recibe escasa atención en el dominio público. En particular, los daños graves que impiden significativamente las actividades diarias y la calidad de vida no se informan universalmente en los ensayos aleatorizados, particularmente en los estudios patrocinados por la industria [71]. Estos EA pueden ser más comunes en personas vacunadas con ARNm que posteriormente se infectan con el SARS-CoV-2. Si bien, en principio, las revisiones sistemáticas de ensayos aleatorizados sirven como una fuente confiable de evidencia, el informe de daños graves está invariablemente ausente en los informes de ensayos farmacológicos [72]. Esta escasez de informes parece excepcionalmente evidente en el contexto de los ensayos de vacunas [73-75]. En el caso de los ensayos de la vacuna contra la COVID-19, el subregistro también fue situacional, ya que los participantes no fueron cegados en la fase abierta del ensayo de Pfizer, y a los receptores de placebo se les ofreció la vacuna a las pocas semanas de la EUA. El desenmascaramiento temprano se produjo sin dar tiempo suficiente para identificar los daños tardíos o diagnosticados asociados con las vacunas [15]. ¿Era esto necesario, dado que ninguna de las muertes en el ensayo de Pfizer se atribuyó a la COVID-19 como causa principal, y dado el IFR muy bajo para una población relativamente sana [40]?

Classen señala que los coordinadores del ensayo emplearon un enfoque aleatorio para el monitoreo de los EA y, por lo tanto, el impacto dañino potencial de estos productos biológicos en los resultados de salud fue más sustancial de lo que generalmente se reconoce [49]. Los investigadores priorizaron la documentación de los eventos de COVID-19 mientras rastreaban prospectivamente a los pacientes en busca de EA “solicitados” durante aproximadamente siete días después de la inmunización. Posteriormente, se notificaron los efectos adversos “no solicitados” durante un período de 30 a 60 días. Entre los participantes del ensayo se encontraban personas con educación limitada y personas de edad avanzada (posiblemente con deterioro cognitivo) [49]. La capacidad de estas personas para reconocer y notificar de manera competente los EA graves es cuestionable. Además, los informes originales de los ensayos no incluían datos sobre eventos no infecciosos graves, incluidas las muertes, que ocurrieron más allá del período de notificación de 30 a 60 días [49]. Por el contrario, las infecciones por COVID-19 se monitorizaron continuamente desde el momento de la inmunización (una forma de sesgo de información). Tanto Pfizer como Janssen mostraron indulgencia en el registro de los efectos adversos, restringiendo la documentación de los eventos “solicitados” a una cohorte de seguridad que representara menos del 20% de la población total del estudio. Estos hallazgos se alinean con estudios previos que muestran que solo una pequeña proporción, generalmente el 5%, de los EA se informan típicamente en ensayos patrocinados por compañías farmacéuticas [76].

Para empeorar las cosas, nunca se permitió al público el acceso a los datos brutos de los ensayos de registro, lo que impidió la verificación independiente de los EA por parte de la comunidad científica (estos se revelaron más tarde, después de la distribución generalizada de las inoculaciones) [77]. Tal secretismo puede haber permitido a la industria presentar más fácilmente una estimación inflada y distorsionada de los beneficios de las inyecciones genéticas, junto con una gran subestimación de los daños potenciales.

Un análisis forense reciente de los datos del ensayo de seis meses de Pfizer reveló que muchas muertes en el ensayo ocurrieron después de la fecha límite utilizada para crear el folleto informativo revisado por la FDA y que resultó en la autorización de la vacuna; esto ocultó efectivamente los datos de mortalidad de la parte de toma de decisiones del proceso de EUA [54]. La solicitud original de Pfizer para la EUA describía los resultados del ensayo solo hasta la fecha límite de datos del 14 de noviembre de 2020. Sin embargo, las muertes y otros SAE continuaron ocurriendo después, incluso antes de la reunión definitiva del VRBPAC para autorizar la vacuna de ARNm. Durante las primeras 33 semanas del CA4591001 de ensayos clínicos de Pfizer-BioNTech, que abarcó 153 centros de ensayos clínicos en más de siete países diferentes, fallecieron un total de 38 sujetos. Los 38 sujetos del ensayo se enumeraron en el informe provisional semestral de Pfizer-BioNTech [35]. Estos eventos ocurrieron en orden cronológico dentro del período de 33 semanas que comenzó el 27 de julio de 2020 y concluyó el 13 de marzo de 2021. Para representar visualmente estos datos, Michels et al. crearon un gráfico de barras que ilustra el número de muertes de sujetos por semana (Figura 1). El número de muertes de sujetos en los brazos de BNT162b2 (“vacunado”) y placebo del ensayo se muestra por separado. El gráfico también incluye un gráfico que ilustra el número acumulado de muertes en cada grupo, medido al final de cada semana. Las barras sólidas representan a los sujetos que recibieron la inyección de BNT162b2, mientras que las barras grises representan a los que recibieron un placebo, y las barras eclosionadas representan a los sujetos que inicialmente recibieron un placebo pero que fueron desenmascarados y posteriormente se les administró BNT162b2. Además, los autores incluyeron un gráfico lineal que muestra el número acumulado de muertes en cada grupo de ensayo. Una línea continua corresponde a los sujetos inyectados con BNT162b2, mientras que una línea punteada representa al grupo placebo [54].

En particular, los receptores de placebo no ciegos que luego recibieron BNT162b2 se combinan con el “grupo de vacuna” BNT162b2 para este análisis [54]. Para contextualizar, el ensayo registral puede dividirse en tres períodos distintos. El primero es el “período ciego controlado con placebo”, que abarcó desde el 27 de julio de 2020 hasta el 10 de diciembre de 2020. La segunda fase es el “período de seguimiento abierto”, que abarca el período comprendido entre el 11 de diciembre de 2020 y el 24 de enero de 2021. El período final es el “período de observación abierto”, que se extendió desde el 25 de enero de 2021 hasta el 13 de mayo de 2021 [35,78]. La muerte inicial de los sujetos con placebo se registró en la semana 5, mientras que la primera muerte entre los sujetos BNT162b2 se produjo en la semana 7.

En las primeras 12 semanas del ensayo se produjeron muy pocas muertes, probablemente debido a la inscripción continua de nuevos sujetos. Los gráficos que ilustran el número acumulado de muertes en ambos grupos parecen alinearse estrechamente hasta alrededor de la semana 20, después de lo cual divergen (Figura 1). Más allá de la semana 20, la tasa de muertes en el grupo de placebo disminuyó y finalmente se estabilizó en la semana 30. Por el contrario, el número de muertes entre los sujetos BNT162b2 siguió aumentando a un ritmo constante. Esta tasa reducida en el grupo de placebo fue probablemente el resultado de la disminución del número de sujetos de placebo no vacunados que permanecían en el ensayo, derivado del proceso de desenmascaramiento y vacunación iniciado después del 11 de diciembre. A pesar del bajo número general de muertes, es probable que la percepción del público en general sobre las vacunas hubiera sido mucho menos favorable si hubieran sabido que la tasa de mortalidad había seguido aumentando entre los participantes vacunados con ARNm [54]. Los datos de la Figura 1 de Michels et al. [54] se obtuvieron directamente del Informe Intermedio Semestral de Pfizer [35]. Además, Michels et al. [54] compararon el número de muertes notificadas con un número estimado estratificado por edad basado en datos de EE. UU. de 2019 [79] y determinaron que el número de 38 muertes notificado por Pfizer es aproximadamente el 17% de lo que se esperaría para la población estadounidense.

De manera alarmante, basándose en el Informe Provisional de Seis Meses de Pfizer, Michels y sus colegas encontraron evidencia de un aumento sustancial en el número de muertes debido a eventos cardiovasculares en sujetos vacunados con BNT162b2 que el fabricante de la vacuna no informó [54]. Para su análisis publicado revisado por pares, los investigadores pudieron acceder a los informes narrativos sobre algunos sujetos críticos que proporcionaban una notificación explícita de la fecha de muerte del sujeto antes del 14 de noviembre de 2020 [54]. El protocolo C4591001 exigía la notificación inmediata de los EAG, incluida la muerte o la hospitalización, en un plazo de 24 horas, una directriz que probablemente siga el personal del centro del ensayo. Sin embargo, Pfizer utilizó las fechas en que se registró la muerte en los formularios de informe de casos del sujeto, que Pfizer mantuvo. La investigación de Michels et al. descubrió un patrón consistente de retrasos en la notificación de la fecha de muerte en los formularios de informe de casos de los sujetos a lo largo de todo el ensayo [54]. Estos retrasos fueron mayores en los sujetos vacunados que murieron antes del 14 de noviembre de 2020. Si Pfizer hubiera utilizado las fechas reales de muerte en su solicitud de EUA, se habrían incluido dos sujetos vacunados adicionales en la solicitud de EUA. Esta discrepancia fue crucial, ya que todas las muertes de los sujetos vacunados (cuatro de cuatro) y la mitad de las muertes con placebo (dos de cuatro) estaban relacionadas con el corazón. El análisis forense reveló que el 75% de las muertes en sujetos vacunados y el 33,3% de las del grupo placebo estaban relacionadas con el corazón [54]. Entre los 14 sujetos que experimentaron EAG cardíacos, 11 eran individuos que recibieron la vacuna BNT162b2 y tres pertenecían al grupo del ensayo de placebo solo, un aumento de 3,7 veces (OR 3,7, IC 95% 1,02-13,2, p = 0,03) [54]. Cabe destacar que ni el artículo original del ensayo de Thomas et al. ni el informe resumido de seguridad clínica de Pfizer reconocieron o comentaron esta señal de seguridad crucial [35,78].

En retrospectiva, la observación no revelada anteriormente de que se produjeron el doble de muertes cardíacas proporcionalmente entre los sujetos vacunados en comparación con los no vacunados en el ensayo de Pfizer probablemente habría provocado la reevaluación de la FDA, especialmente teniendo en cuenta los datos acumulados más tarde hasta el 10 de diciembre de 2020, donde se habían producido 17 muertes [54]. Los retrasos en la documentación de las muertes de estos pacientes en su Expediente de Reporte de Caso, junto con la omisión de la fecha real de la muerte, ocultaron efectivamente sus muertes durante la fase crucial del proceso de aprobación de la EUA, enmascarando la señal cardíaca de SAE [54]. En resumen, los diversos retrasos y omisiones en la presentación de informes, si hubieran sido discutidos y considerados abiertamente por el VRBPAC, podrían haber prolongado el proceso de autorización. Los informes inadecuados y el escrutinio insuficiente por parte del VRBPAC pueden haber permitido en última instancia a Pfizer manipular los resultados de los ensayos y ocultar la señal de muerte cardíaca. Estudios recientes en animales in vivo demuestran que “en cardiomiocitos aislados, tanto el ARNm-1273 como el BNT162b2 inducen disfunciones específicas que se correlacionan fisiopatológicamente con la miocardiopatía” [80]. En principio, entonces, los cardiomiocitos no pueden excluirse de la biodistribución del ARNm de LNP, y cada nuevo producto de ARNm tiene el potencial de causar problemas cardíacos potencialmente mortales, incluida la miocardiopatía y el paro cardíaco.

Más allá de estas omisiones en los informes de EAG, el informe oficial de los resultados de los ensayos también fue problemático. Los datos del ensayo que Pfizer presentó para la solicitud de EUA revelaron una tendencia desconcertante al comparar la incidencia de COVID-19 entre los grupos inyectados de ARNm y placebo: una divergencia sorprendente después del día 12 después de la primera dosis de BNT162b2 [81,82]. Mientras que el grupo de placebo continuó viendo nuevos casos, la tasa de infección del grupo BNT162b2 se detuvo abruptamente, lo que sugiere un inicio de inmunidad repentino y uniforme en el día 12. Una respuesta tan abrupta y completa en el día 12 contradice la plausibilidad biológica, dado que tales respuestas inmunológicas tenderían a registrarse de manera más gradual en un contexto grupal. Además, Pfizer no proporcionó los datos de las personas que recibieron solo una dosis. La figura 2 del mismo informe del ensayo [83], adaptada por Palmer et al. [82], que muestra los títulos de anticuerpos neutralizantes el día de la primera inyección (D1) y varios días posteriores, muestra el aumento gradual de los anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 después de la inoculación del ARNm. Esto contradice la noción de inmunidad clínica rápida y completa. Para el día 21, después de la primera dosis, los anticuerpos neutralizantes solo aumentaron ligeramente, alcanzando su punto máximo el día 28, mucho después de que la mayoría de las personas hubieran recibido su segunda dosis. Esta inconsistencia entre los datos clínicos y los de anticuerpos plantea dudas sobre la representación gráfica de la inmunidad súbita en el día 12, lo que arroja sospechas sobre su validez. La figura 2 muestra dos gráficos extraídos del informe de evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) sobre los datos de los ensayos de Pfizer [83].

Cuando el Informe Provisional de Eventos Adversos (C4591001) de Pfizer reveló un recuento total de muertes de 38 [35], el número parecía inesperadamente bajo para un ensayo clínico que involucraba a 44,060 participantes en medio de una pandemia. Para investigar, Michels y sus colegas estimaron las muertes anticipadas en función de las tasas de mortalidad de EE. UU. en 2020, suponiendo la comparabilidad entre los países participantes [54]. Con 132 sitios de ensayo en los EE. UU. y el 80% de los sujetos, estimaron que deberían haber ocurrido 222 muertes entre el 27 de julio de 2020 y el 13 de marzo de 2021, lo que hace que las 38 muertes observadas sean solo el 17% del número proyectado. La mayoría de los sitios de prueba tuvieron menos muertes de las previstas, posiblemente atribuidas a un porcentaje considerable de sujetos “perdidos en el seguimiento” (4,2% de los sujetos aleatorizados), incluidos 395 sujetos únicos dentro del período de estudio. Mientras que algunos sitios registraron pérdidas insignificantes, otros exhibieron cifras sustanciales, hasta el 5% de los sujetos del sitio [54]. Es probable que estas cifras contribuyeran al recuento general de muertes aparentemente bajo y deberían haber impulsado mayores esfuerzos para localizar a estas personas. Perder el rastro de casi 400 participantes del estudio en el período de observación de seguimiento podría haber comprometido sustancialmente la validez y generalización de los resultados. Los datos faltantes pueden producir estimaciones sesgadas, lo que lleva a conclusiones inválidas. Esto podría dar lugar a una distorsión de la eficacia de la vacuna y a una subestimación de los EAG (incluidas las muertes), tergiversando así el perfil de seguridad de los productos de ARNm. En resumen, el hecho de que Pfizer no minimizara la deserción de los participantes socavó seriamente la precisión y fiabilidad de las conclusiones del estudio de seis meses.

Según un análisis retrospectivo realizado por Gulbrandsen y sus colegas, los datos del ensayo de Pfizer mostraron una asociación significativa entre la tasa de mortalidad y el tiempo transcurrido desde la inyección tanto en el grupo de la vacuna como en el de placebo [84]. Se registró un número mínimo de muertes durante los 80 días iniciales, pero se observó un aumento significativo de la mortalidad alrededor de los 100 días después de la inyección, lo que indica un patrón que no puede atribuirse al azar. También se evidencian tendencias notablemente irregulares en los EAG cardíacos dentro del ensayo. Casi la mitad de todos los eventos cardíacos se manifestaron dentro de los primeros 50 días después de la inyección, a pesar de la exposición constante al riesgo anticipada durante los primeros 140 días. Curiosamente, se observó un aumento dramático en los EAG cardíacos alrededor de la marca de los 100 días desde la primera inyección tanto en el grupo de placebo como en el de la vacuna, coincidiendo con el aumento de la tasa de mortalidad. El examen de los diagnósticos médicos predominantes antes de la participación en el ensayo reveló otra tendencia aberrante: los nueve diagnósticos preexistentes más prevalentes se encontraron con mayor frecuencia entre los participantes en el grupo de placebo. Además, hubo un contraste notable en las edades de los participantes fallecidos entre los dos grupos. Era poco probable que estos patrones observados ocurrieran al azar. La única explicación plausible que se alineó con estas tendencias anómalas fue que los registros de EAG entre los receptores de la vacuna se alteraron, reubicándolos en el grupo de placebo después de la ocurrencia [84].

Estas preocupaciones se ven agravadas por las revelaciones sobre prácticas de investigación deficientes y una gestión inadecuada de los datos en los ensayos fundamentales. Un informe de un ex empleado de la organización de investigación por contrato responsable de inscribir a los pacientes en el ensayo fundamental de Pfizer plantea preguntas significativas sobre la integridad de los datos y la seguridad de los participantes del ensayo [85]. Entre los problemas de conducta de los ensayos documentados se encuentran la falta de notificación de las desviaciones del protocolo, el almacenamiento inadecuado de las vacunas, el etiquetado incorrecto de las muestras de laboratorio y la falta de seguimiento oportuno de los pacientes que experimentan EA, lo que posiblemente conduzca a un subregistro. En términos de supervisión regulatoria, la FDA inspeccionó solo nueve de los 153 sitios de estudio involucrados en el ensayo de Pfizer [86].

Por último, se produjo un desenmascaramiento de los participantes al principio del ensayo, potencialmente a gran escala en diferentes centros de estudio. A los participantes no se les presentó información clara sobre los posibles EA tanto en los protocolos del ensayo como en los formularios de consentimiento [87]. Algunas partes del formulario de consentimiento eran engañosas y simplemente tenían la intención de provocar una participación que de otro modo no habría ocurrido si los voluntarios hubieran sido conscientes de que lo que se prometió en teoría o “en papel” era poco probable que sucediera en la realidad [87]. Como resultado, no se otorgaba a los participantes un consentimiento verdaderamente informado; las posibles lesiones y los efectos adversos más probables causados por las vacunas nunca se declararon abiertamente.

Esta falta de consentimiento informado se trasladó al entorno del mundo real después de la EUA. Por ejemplo, no revelar públicamente la exclusión de las mujeres embarazadas en el ensayo de Pfizer es posiblemente uno de los descuidos más atroces de los CDC al afirmar la seguridad de la administración de la vacuna COVID-19 durante el embarazo [1]. El Código de Nuremberg estableció los derechos de los pacientes al consentimiento informado voluntario después de la Segunda Guerra Mundial [88]. Los tribunales estadounidenses apoyan sistemáticamente el consentimiento informado como un derecho fundamental para la autonomía de los pacientes [89]. Los procedimientos de consentimiento informado deben establecer distinciones claras entre los riesgos que se observan con frecuencia, los riesgos que ocurren raramente y el riesgo más obvio de falta de eficacia o disminución de la inmunidad, que es independiente del riesgo de EAG. Ya sea en un ensayo clínico o en un entorno real de vida libre, el consentimiento informado es esencial para proporcionar una comprensión clara de los riesgos potenciales asociados con la recepción de una vacuna genética. A lo largo de la pandemia, los trabajadores de la salud tuvieron el deber de proporcionar información clara sobre los riesgos y beneficios a los pacientes. En la práctica, sin embargo, el consentimiento informado era inexistente, ya que las hojas informativas estaban en blanco [90] y los vacunados nunca fueron informados de antemano de los riesgos potenciales.

Narrativas cambiantes, ilusiones de protección

Por lo general, la capacidad de detener o limitar en gran medida la infección se considera esencial para la eficacia de la vacuna. Sin embargo, los ensayos de registro de Pfizer y Moderna no fueron diseñados para abordar este problema. El objetivo de los ensayos fue la reducción de los síntomas asociados con la COVID-19 [1,2], a pesar de que los CDC informaron posteriormente al público de que los productos contra la COVID-19 detendrían la transmisión [91]. Además, se demostró que la transmisión asintomática era extremadamente minúscula [92]. Desde 2021, la comunidad científica sabe que los productos de ARNm de COVID-19 no previenen ni la transmisión ni la infección [93]. Incluso los expertos patrocinados por la industria de las vacunas admitieron una reducción máxima de la transmisión del 61% en 2021 [94]. Las subvariantes de ómicron se asocian con una reducción del 30-50% en la transmisión después de la administración de los refuerzos [95-97]. El beneficio es incremental y transitorio, y la protección contra la infección por ómicron dura solo unos meses [93]. A pesar de que los títulos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 son más altos después de la inyección, estos niveles disminuyen más rápido en los receptores de ARNm en comparación con los individuos con infección natural [98]. El impacto de la reducción de la gravedad de la enfermedad entre las personas vacunadas contra la COVID-19 en el riesgo de causar infecciones secundarias nunca se ha investigado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados [93].

La mejor evidencia del fracaso de la capacidad de la vacuna de ARNm contra el COVID-19 para conferir protección contra el COVID-19 proviene de dos grandes estudios de cohorte de empleados del Sistema de Salud de la Clínica Cleveland (CCHS) después de que los refuerzos bivalentes de ARNm estuvieron disponibles [99,100]. En el primer estudio (n=51.017), la COVID-19 se presentó en 4.424 (8,7%) durante el periodo de observación de 26 semanas [99]. En cuanto a la prevención de infecciones por las tres subvariantes predominantes de ómicron, la efectividad de la vacuna fue del 29%, 20% y un 4% no significativo, respectivamente [99]. No se proporcionó protección cuando los linajes XBB eran dominantes. En particular, el riesgo de infección “posvacunación” fue significativamente mayor entre aquellos que recibieron la vacuna anterior, y una mayor frecuencia de vacunaciones resultó en un mayor riesgo de COVID-19 [100]. En un segundo estudio de cohorte del CCHS (n= 48,344), los adultos que “no estaban al día” según la definición de los CDC tuvieron una incidencia de COVID-19 un 23% menor que aquellos que estaban “al día” con sus vacunas [100]. Estos hallazgos se ven reforzados por múltiples estudios del mundo real que muestran una rápida disminución de la protección contra la infección por ómicron después de los refuerzos [101]. La eficacia de la vacuna contra la infección por ómicron confirmada por laboratorio y la enfermedad sintomática disminuye rápidamente dentro de los tres meses posteriores al ciclo de vacunación primaria y la dosis de refuerzo [97].

Las figuras 3 y 4 presentan los sorprendentes hallazgos de estos dos estudios de la Clínica Cleveland. La Figura 3 muestra los hallazgos del estudio anterior, con una incidencia acumulada de COVID-19 para los participantes del estudio estratificada por la cantidad de dosis de vacunas de ARNm recibidas previamente. El día 0 fue el 12 de septiembre de 2022, la fecha en que se ofreció por primera vez la vacuna bivalente a los empleados de CCHS. Las tasas de casos aumentaron claramente junto con una mayor frecuencia de inyecciones de ARNm [99]. La Figura 4 presenta otro hallazgo inesperado, esta vez del segundo estudio de la Clínica Cleveland, con un gráfico de riesgo de Simon-Makuch que compara la incidencia acumulada de COVID-19 en el estado de vacunación “actualizado” y “no actualizado” con respecto al estado de vacunación definido por los CDC. El día cero fue el 29 de enero de 2023, el día en que los linajes XBB de la variante ómicron se volvieron dominantes en Ohio. Para ambos gráficos, las estimaciones puntuales y los IC del 95% se muestran a lo largo del eje x [100].

Con el perfil de eficacia del producto ahora firmemente en duda, la empresa de vacunas ha adoptado dos narrativas para justificar el uso continuo de las vacunas contra el COVID-19. La primera es que, si bien es posible que los productos de ARNm de COVID-19 no bloqueen las infecciones, estos productos aún protegen contra la enfermedad grave, la hospitalización y la mortalidad. La segunda narrativa afirma que la protección asociada con la inoculación de ARNm, cuando se combina con la infección natural, es superior a la infección natural (y, por lo tanto, a la inmunidad natural) sola.

La primera narrativa plantea una dicotomía contraria a la intuición entre las dos formas de protección, la protección contra la infección frente a la protección contra la enfermedad grave, y parece implicar su independencia. Como resumen de esta dicotomía, un informe de estudio israelí de 2022 afirma que la “protección contra la infección confirmada pareció ser efímera, mientras que la protección contra la enfermedad grave no disminuyó durante el período de estudio” [102]. Sin embargo, ¿es razonable sostener que la protección contra la enfermedad grave y la mortalidad permanece intacta incluso después de la rápida disminución de la protección contra las infecciones? Para abordar este problema, Ophir y sus colegas llevaron a cabo un análisis meticuloso de datos destacados de ensayos clínicos, grandes estudios observacionales de Israel y tableros de estadísticas contemporáneos [103]. Los autores señalaron “múltiples limitaciones metodológicas y representativas, incluidos períodos de seguimiento cortos y, a veces, arbitrarios o desiguales, criterios de exclusión y niveles de pruebas de COVID-19 desiguales, sesgos de selección e informes selectivos de resultados. Pero lo más importante es que la probabilidad documentada y condicional de muerte y enfermedad grave (es decir, el porcentaje de casos de enfermedad grave y muerte entre los infectados con el virus) no difirió entre los grupos de tratamiento y los grupos de control de los diversos estudios clínicos y observacionales de eficacia” [103]. Los autores concluyeron que no había pruebas válidas que corroboraran la afirmación de que recibir un segundo refuerzo de ARNm de COVID-19 previene eficazmente la enfermedad grave y la mortalidad [103].

La segunda narrativa alternativa se centra en el fenómeno de la inmunidad híbrida, la protección combinada obtenida de la infección natural seguida de la dosis de refuerzo. En aquellas personas expuestas recientemente a infecciones por SARS-CoV-2, se cree que la inmunidad inducida por la vacuna COVID-19 supera la inmunidad natural porque genera una respuesta de anticuerpos más robusta y amplía el espectro de anticuerpos generados [104]. Estas respuestas humorales robustas y de base amplia implican la producción de células B de memoria a niveles de 5 a 10 veces más altos que los logrados a través de la infección o la vacunación sola [105]. A estas alturas, la mayoría de las personas en los países desarrollados, si no todas, han sido infectadas por el SARS-CoV-2. Una vez informados de la protección adicional que ofrece la inmunidad híbrida, las personas legas que saben tener antecedentes de infección pueden estar más inclinadas a adoptar refuerzos continuos. No obstante, dada la gravedad relativamente baja de ómicron, ¿es realmente necesaria la producción adicional de anticuerpos? También hay que tener en cuenta los riesgos potenciales de este aumento de la producción de anticuerpos. Debido a que las subvariantes de ómicron mutan constantemente, muchos de los anticuerpos generados por las vacunas actuales no son neutralizantes. La posible sobreproducción de anticuerpos no neutralizantes podría conducir al fenómeno de la enfermedad mejorada asociada a la vacuna (VAED, por sus siglas en inglés), que se basa en parte en la mejora dependiente de anticuerpos [106]. Hasta la fecha, solo ha habido unos pocos informes de VAED leve en la vacunación contra el COVID-19 en modelos animales y ningún caso documentado en humanos [107]. Sin embargo, con refuerzos repetidos, el VAED podría eventualmente afectar la seguridad a largo plazo de las vacunas de ARNm.

En el contexto de la inmunidad híbrida, el escollo inmunológico más grave se refiere a la infección por SARS-CoV-2 que se produce después de la inyección de ARNm de COVID-19, cuando la producción de proteína S ya está aumentada sistémicamente. Originalmente se asumió que la vacunación previa podría disminuir la gravedad de la infección y reducir el riesgo de enfermedad grave por COVID-19. En el período posterior a la vacunación, el sistema inmunitario estaría preparado para responder de manera más robusta a una infección posterior unas pocas semanas después de completar la serie completa. Sin embargo, el escenario opuesto también puede desarrollarse debido a la elusión de las respuestas inmunitarias innatas, junto con la sobreproducción de anticuerpos no neutralizantes antes mencionada anteriormente y la protección inadecuada contra la enfermedad grave [108]. Se sabe que las vacunas contra la COVID-19 causan inmunosupresión innata a través de un deterioro profundo de la señalización del interferón tipo I, junto con la interrupción del control regulatorio de la síntesis de proteínas y la vigilancia del cáncer [26]. La producción excesiva de anticuerpos no neutralizantes podría aumentar el riesgo de reacciones autoinmunes al reaccionar de forma cruzada con los tejidos del huésped en lugar del virus, desencadenando así reacciones autoinmunes inflamatorias a través del mimetismo molecular [109-111]. Estos mecanismos pueden aumentar colectivamente el riesgo de patologías inflamatorias autoinmunes, incluidos cánceres, enfermedades cardiovasculares y muchas otras enfermedades con una etiología inflamatoria crónica [112,113]. (Para un análisis de la base mecanicista de los eventos adversos, consulte la sección “Mecanismos subyacentes a los EA”).

Hasta este punto, al considerar los EAG, nos hemos centrado principalmente en los efectos asociados con el producto de ARNm de Pfizer, BNT162b2, a partir de los datos del ensayo de seis meses, así como del documento confidencial de 393 páginas publicado en agosto de 2022, que revela cerca de 1,6 millones de EA [114]. En el contexto de la inmunidad híbrida, es importante tener en cuenta que el producto de Moderna, ARNm-1273, genera una respuesta inmunitaria sustancialmente más fuerte, lo que resulta en tasas más bajas de infección sintomática y resultados graves de COVID-19 en comparación con BNT162b2 [115]. Sin embargo, aquellos que se obsesionan con estos beneficios para prevenir infecciones pueden tender a pasar por alto los daños potenciales: el ARNm-1273 ha exhibido riesgos significativamente más altos de SAE en comparación con BNT162b2, según ensayos clínicos, estudios basados en encuestas y un estudio de vigilancia patrocinado por el gobierno [1,2,116-120]. Esto muestra la desagradable disyuntiva entre una mayor protección contra la infección por ómicron, por un lado, y un riesgo sustancial de EAG inducida por la vacuna, por el otro.

En un estudio reciente de casi cinco millones de adultos, aquellos que tuvieron una infección por SARS-CoV-2 dentro de los 21 días posteriores a la inyección mostraron un riesgo ocho veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico (OR=8,00, IC95% 4,18-15,31) y un riesgo cinco veces mayor de accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con los vacunados sin infección simultánea (OR=5,23, IC95% 1,11-24,64) [121]. El riesgo fue más alto para los que recibieron las inyecciones de ARNm-1273. Por lo tanto, la infección por SARS-CoV-2 cerca del momento de la vacunación produjo una fuerte asociación con la incidencia temprana de accidentes cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos [121]. Una vez más, con un enfoque de inmunidad híbrida, los daños potenciales pueden superar con creces las recompensas.

La inmunidad natural no conlleva ninguno de estos riesgos y es más que suficiente contra la leve virulencia de las subvariantes de ómicron. En la actualidad, hay mucha evidencia que indica que la inmunidad natural confiere una protección sólida, duradera y de alto nivel contra la enfermedad grave por COVID-19 [122-126]. Un gran estudio del Reino Unido (RU) de más de 30.000 trabajadores de la salud, con antecedentes de infección por SARS-CoV-2, mostró una reducción del 84% en el riesgo de reinfección, con un período de protección medio de siete meses [125]. En un gran estudio observacional en Israel, las personas previamente infectadas que seguían sin vacunarse tenían entre 6 y 13 veces menos probabilidades de contraer el virus en comparación con las que estaban vacunadas [122]. Entre 32.000 personas dentro del mismo sistema de salud, las personas vacunadas tenían un riesgo 27 veces mayor de desarrollar COVID-19 sintomático y un riesgo ocho veces mayor de hospitalización en comparación con sus contrapartes no vacunadas [122].

Después de recuperarse de COVID-19, el cuerpo alberga células inmunitarias de memoria de larga duración, lo que indica una capacidad duradera para responder a nuevas infecciones, que pueden durar muchos años [127]. La creciente evidencia sugiere que el entrenamiento de anticuerpos y la inducción de la memoria de las células T como resultado de la infección natural repetida con Ómicron puede aumentar la mitigación de futuras infecciones [128,129]. En un estudio de cohorte reciente, los niños que habían experimentado una infección previa mostraron una protección duradera contra la reinfección por SARS-CoV-2 durante un mínimo de 18 meses [130]. Estos niños de entre cinco y 11 años no demostraron ninguna disminución de la protección durante todo el estudio, mientras que los de 12 a 18 años experimentaron una disminución leve pero medible de la protección a lo largo del tiempo [130]. Para estas generaciones más jóvenes en particular, la inmunidad natural es más que suficiente y, por supuesto, mucho más segura que las inoculaciones de ARNm.

Análisis de daños graves a los seres humanos

Ahora revisamos lo que se sabe sobre los EA y los EAG informados en los ensayos de registro, incluidos los datos que las agencias reguladoras y los estudios de vigilancia de la seguridad de los medicamentos revelaron después de la EUA. Ya en 2014, Sahin y sus colegas habían advertido de los peligros potenciales de la tecnología de la vacuna de ARNm, advirtiendo específicamente que el antígeno codificado debería investigarse para detectar múltiples riesgos de enfermedad [131]. Las encuestas muestran que la principal preocupación expresada por los padres con respecto a que sus hijos reciban las vacunas contra la COVID-19 no es la efectividad de la vacuna, sino los posibles efectos adversos [132,133]. En una encuesta realizada a padres estadounidenses, las preocupaciones sobre la velocidad sin precedentes del desarrollo de las vacunas de ARNm (y, por implicación, el rápido proceso de autorización) se clasificaron justo por encima de las preocupaciones sobre los efectos secundarios dañinos [133]. Los riesgos pueden variar según la cantidad y la frecuencia de las dosis de la vacuna contra el COVID-19. Mientras que algunos autores han observado menos EA después de la segunda dosis [134], otros han reportado un aumento de la incidencia [116]. Sultana et al. informaron tendencias variables en los EA después de la segunda dosis para ambos productos de ARNm, aunque con una mayor frecuencia de EA después de la administración de la segunda dosis de la vacuna de Moderna [135].

Las revelaciones más convincentes con respecto a los efectos adversos de estos productos provienen de un nuevo análisis exhaustivo de los datos del ensayo, con un enfoque principal en los resultados más graves, incluidas las muertes. Aplicando una metodología rigurosa, Fraiman y sus colegas llevaron a cabo una investigación en profundidad y analizaron los conjuntos de datos provisionales de los ensayos de Pfizer y Moderna, que abarcaron aproximadamente cuatro meses de observación tras el inicio de los ensayos [50]. Los EAG se definieron como eventos que condujeron a cualquiera de los siguientes resultados: muerte, afecciones potencialmente mortales, hospitalización o extensión de la hospitalización existente, discapacidad/incapacidad persistente o significativa, anomalía congénita/defecto congénito o un evento médicamente significativo basado en el juicio médico. El riesgo de EAG relacionados con la vacuna se dividió en EAG generales y EA de interés especial (AESI), según lo identificado por los criterios de la Colaboración de Brighton adoptados por la Organización Mundial de la Salud [136].

Para los ensayos de Pfizer y Moderna combinados, hubo alrededor de 125 EAG por cada 100.000 vacunados, lo que se traduce en un EAG por cada 800 vacunados [50]. Debido a que los ensayos evitaron a los participantes más frágiles, uno esperaría ver proporciones aún más altas de SAE en los lanzamientos de toda la población. Sorprendentemente, el ensayo de Pfizer mostró un riesgo un 36% mayor de SAE en el grupo de la vacuna en comparación con el placebo, con una diferencia de riesgo de 18,0 (IC95% 1,2-34,9) por cada 10.000 vacunados; cociente de riesgos 1,36 (IC95%: 1,02-1,83). Estos hallazgos contrastan fuertemente con la afirmación inicial de la FDA de que los EAG informados por los dos ensayos pivotales estaban “equilibrados entre los grupos de tratamiento” [15,50]. La discrepancia puede explicarse en parte por el hecho de que la FDA se estaba enfocando solo en los datos individuales de los participantes y, sin embargo, muchas de esas personas estaban experimentando múltiples SAE. En lugar de analizar a los individuos, Fraiman et al. se centraron en los EAG totales para tener en cuenta los múltiples eventos concurrentes [50]. Cuando los SAE se consideraron en conjunto, los riesgos en el grupo de la vacuna fueron sustancialmente elevados más allá de los determinados previamente por la FDA.

Para su evaluación de riesgo-beneficio, el equipo de Fraiman consideró el exceso de riesgo de AESI graves en el grupo de la vacuna frente al riesgo de hospitalización por COVID-19 en el grupo de placebo [50]. Este análisis se basó en informes publicados de los patrocinadores de las compañías de vacunas y presentaciones de la FDA. Sorprendentemente, según Fraiman et al., el ensayo de Pfizer mostró un riesgo cuatro veces mayor de AESI graves en comparación con el riesgo de hospitalizaciones por COVID-19 (10,1 AESI frente a 2,3 hospitalizaciones por cada 10.000 participantes, respectivamente), mientras que el ensayo de Moderna demostró un riesgo más del doble (15,1 AESI frente a 6,4 hospitalizaciones por cada 10.000 participantes, respectivamente) [50]. Estos hallazgos indican un grado mucho más fuerte de daño relacionado con la vacuna de lo que se estimó inicialmente durante el tiempo de EUA. Para poner estos hallazgos en perspectiva, la tasa oficial de EAG para otras vacunas es de solo 1-2 por millón [137]. La estimación de Fraiman et al. basada en los datos del ensayo de Pfizer (1.250 EAG por millón) supera este punto de referencia en al menos 600 veces.

Los análisis de dos grandes sistemas de notificación de la seguridad de los medicamentos en los EE. UU. y Europa revelaron más de 7,8 millones de EA notificados por aproximadamente 1,6 millones de personas después de la vacunación contra la COVID-19 [47]. En comparación con las personas de 18 a 64 años, los grupos de mayor edad mostraron una mayor frecuencia de muertes, hospitalizaciones y reacciones potencialmente mortales, con estimaciones de RR que oscilaron entre 1,49 (IC99% 1,44-1,55) y 8,61 (IC99% 8,02-9,23). Se identificaron señales de infarto de miocardio, embolia pulmonar, paro cardiorrespiratorio, infarto cerebral y hemorragia cerebral asociadas a ambas vacunas de ARNm. Estas señales, junto con los accidentes cerebrovasculares isquémicos, fueron confirmadas por un gran análisis de desproporcionalidad [48]. En un análisis independiente de riesgo-beneficio, BNT162b2 produjo 25 veces más SAE que el número de casos graves de COVID-19 evitados [51]. Un cálculo de riesgo-beneficio tan desigual refuerza los hallazgos de la encuesta de Skidmore, que estimó que el número total de muertes en EE. UU. debido a las vacunas de ARNm contra la COVID-19 solo en 2021 fue de 289.789 (IC95% 229.319-344.319) [138]. Un médico y especialista en investigación de encuestas ayudó a validar la encuesta, y la muestra (obtenida por Dynata, la plataforma de datos de primera mano más grande del mundo, con sede en Connecticut, EE. UU.) se consideró representativa de la población de EE. UU. [138].

Por último, los estudios de autopsias han proporcionado pruebas adicionales de daños graves. En una revisión sistemática exhaustiva con una adjudicación independiente completa, se consideró que el 74% de los hallazgos de la autopsia (240 de 325 casos) habían sido causados por los productos de ARNm de COVID-19 [139]. El tiempo medio desde la inyección hasta la muerte fue de 14,3 días, y la gran mayoría de las muertes tuvieron como único órgano mortal la lesión del sistema del cuerpo. Estos hallazgos se ven reforzados por los de una revisión de autopsia adjudicada más reciente de miocarditis inducida por la vacuna de ARNm (28 muertes, todas las cuales se atribuyeron a las inyecciones) [140], así como un estudio de autopsia anterior de receptores de vacunas de ARNm que no tuvo la ventaja de una adjudicación independiente [141]. Basándose en múltiples estudios de autopsias, patólogos alemanes dirigidos por el difunto Arne Burkhardt han documentado la presencia de proteínas S producidas por ARNm de la vacuna en las paredes de los vasos sanguíneos y los tejidos cerebrales a través de la tinción inmunohistopatológica [142,143]. Estos hallazgos ayudan a explicar la amplia gama de toxicidades bien documentadas inducidas por la vacuna contra el COVID-19 que afectan los sistemas nervioso, gastrointestinal, hepático, renal, hematológico, inmunológico y reproductivo [25,144,145]. Los exámenes post-mortem son fundamentales para identificar posibles EAG de las inoculaciones de ARNm. Sin embargo, dado que las clínicas y las administraciones hospitalarias tienen un gran interés personal en la distribución de las vacunas contra la COVID-19, la práctica administrativa común de desalentar las autopsias y posponer los informes de las autopsias solo sirve para socavar la evaluación integral de riesgos, perpetuar los conceptos erróneos del público con respecto a la seguridad y debilitar la formulación de políticas de salud pública [145].

Problemas de control de calidad e impurezas relacionadas con el proceso

Dada la novedad de la tecnología de ARNm utilizada en las vacunas contra el SARS-CoV-2, sería prudente establecer inspecciones periódicas de la producción y garantía de calidad junto con protocolos de vigilancia de la seguridad a largo plazo y realizar los estudios de tumorigénesis, genotoxicidad, neurotoxicidad, inmunotoxicidad y toxicidad reproductiva necesarios. El hecho de que nunca se hayan realizado estudios de seguridad y toxicidad apropiados para estos productos basados en genes o GTP es preocupante.

Una cuestión clave que podría ayudar a explicar por qué algunas personas sucumben y otras no es la variabilidad del tipo de vacuna y de los lotes. Debido a la inestabilidad inherente de la tecnología de ARNm, algunos lotes pueden contener niveles extremadamente bajos de ARNm intacto [146]. Algunos lotes estaban contaminados con ARN bicatenario (dsRNA), como lo documentó la EMA para los productos de Pfizer y Moderna [147,148]. El dsRNA tiene un alto potencial para desencadenar reacciones inmunoinflamatorias como la miocarditis [149].

El control de calidad es fundamental para cualquier discusión sobre la variabilidad de los lotes y las impurezas relacionadas con el proceso y, sin embargo, en términos prácticos, no es factible evaluar dicho control para viales individuales. En un artículo publicado en 2021, Yu et al. plantearon la hipótesis de que la variabilidad en las reacciones adversas podría deberse a diferencias de calidad entre diferentes lotes o incluso diferentes viales individuales, debido a las variabilidades tanto en los contaminantes como en los historiales de manipulación [150]. El requisito de mantenimiento a temperaturas extremadamente bajas puede no ser siempre práctico, y las consecuencias de un manejo inadecuado (por ejemplo, incumplimiento de la cadena de frío) no están bien caracterizadas.

La cuestión de la variabilidad de los lotes se complica aún más por los recientes hallazgos de contaminación del ADN en las vacunas de ARNm [151]. En un análisis de múltiples viales de los productos bivalentes de ARNm de Pfizer y Moderna, McKernan et al. encontraron “altos niveles de contaminación del ADN tanto en las vacunas monovalentes como en las bivalentes” que eran “órdenes de magnitud más altos que el límite de la EMA” de 330 nanogramos de ADN por miligramo de ARN [152]. Las impurezas relacionadas con el proceso del ADN también superaron los límites de seguridad de la FDA (10 ng/dosis).

En un intento de seguimiento para refutar esta afirmación, Buckhaults y su equipo de investigación genómica examinaron dos lotes de viales de ARNm de Pfizer y confirmaron la contaminación con el vector de ADN plásmido que se había utilizado como plantilla para la producción de vacunas de ARNm [8,153]. En una audiencia del Senado de Carolina del Sur, Buckhaults informó haber secuenciado consistentemente cantidades sustanciales de ADN plasmídico, 200 mil millones de fragmentos de ADN por vial [153].

Un descubrimiento sorprendente y potencialmente alarmante fue la presencia del promotor del virus de los simios 40 (SV40) en las muestras de la vacuna de Pfizer, que estaba notablemente ausente de las muestras de la vacuna de Moderna [151]. En octubre de 2023, la agencia reguladora Health Canada confirmó la presencia de esta secuencia genética en muestras de vacunas de ARNm [154]. SV40, un virus de ADN oncogénico aislado originalmente en 1960 a partir de vacunas contra la poliomielitis contaminadas, induce linfomas, tumores cerebrales y otras neoplasias malignas en animales de laboratorio [155]. Los datos inmunológicos de pacientes con cáncer han indicado que sus sueros tenían una mayor prevalencia de anticuerpos contra SV40 en comparación con sujetos sanos [156]. Un metanálisis basado en la agrupación de diversos datos de 1.793 pacientes de cáncer identificó un exceso significativo de riesgo de SV40 en relación con tumores cerebrales, cánceres de huesos, linfoma no Hodgkin y mesotelioma maligno [157]. Sin embargo, parece improbable que la exposición al SV40 por sí sola provoque una neoplasia maligna humana, como sugiere la ausencia de una epidemia de cáncer tras la distribución de vacunas contra la poliomielitis contaminadas con el SV40. Un escenario más probable es que el SV40 funcione como un cofactor en la génesis y progresión de los tumores, como lo indican los estudios de laboratorio que revelan su potencial cocarcinogénico con el asbesto, un carcinógeno establecido [158].

El promotor de SV40 ha encontrado un uso potencial como potenciador en tratamientos de terapia génica basados en plásmidos de ADN. En un estudio de 2001 sobre la entrega de genes somáticos a las células del músculo esquelético, se demostró que la incorporación del potenciador SV40 en plásmidos de ADN podría aumentar el nivel de expresión génica exógena en un factor de 20 [159]. De acuerdo con un editorial perspicaz sobre las implicaciones de las impurezas relacionadas con el proceso, el empaquetamiento de fragmentos de ADN en partículas lipídicas aumenta la posibilidad de que los fragmentos de ADN se integren en el genoma humano [160].

Si bien está ausente en los viales utilizados durante los ensayos de registro, el promotor SV40 se ha identificado en todos los viales de BioNTech probados extraídos de lotes que se han distribuido al público. El 6 de diciembre de 2023, el cirujano general de Florida, Joseph Ladapo, se puso en contacto con la FDA y los CDC con preguntas sobre las evaluaciones de seguridad y el descubrimiento de miles de millones de fragmentos de ADN por dosis de los productos de la vacuna de ARNm [161,162]. Una semana más tarde, la FDA respondió por escrito citando estudios de genotoxicidad (que son inadecuados para evaluar el riesgo de integración del ADN) y difuminando la distinción entre el promotor/potenciador SV40 y las proteínas SV40, tratando erróneamente estos elementos como intercambiables [162]. Debido a que la agencia hasta ahora no ha proporcionado ninguna evidencia de la realización de evaluaciones de integración de ADN para abordar los riesgos destacados por la propia agencia en 2007, Ladapo pidió que se detuviera por completo el uso de todas las vacunas de ARNm contra el COVID-19 [161,162]. En un artículo del Instituto Brownstone, el desarrollador de la vacuna de ARNm, Robert Malone, criticó duramente la falta de voluntad de la FDA para evaluar los riesgos potenciales del ADN contaminante [163].

Una declaración conjunta ofrecida por un panel asesor internacional de expertos patrocinado por el Consejo Mundial de la Salud incluyó lo siguiente: “Hay múltiples secuencias genéticas completamente no declaradas en los viales de Moderna y Pfizer, y la secuencia SV40 se encuentra solo en los viales de Pfizer. Sin embargo, las infecciones latentes por SV40 en una parte significativa de la población podrían presentar el mismo riesgo de SV40 para los receptores de Moderna. Incluso en ausencia de integración cromosómica, los plásmidos de ADN podrían generar ARNm para la toxina de la proteína S y otras proteínas dañinas durante períodos de tiempo prolongados e impredecibles. La integración de ADN extraño en el genoma humano altera las secuencias genéticas naturales existentes; Esto conlleva un mayor riesgo de enfermedad, incluido el cáncer” [164]. Debido a la falta de una evaluación formal y transparente por parte de los reguladores, los expertos también señalaron que actualmente es imposible proporcionar un consentimiento informado para estos productos, ya que sus riesgos completos siguen sin revelarse y no se comprenden completamente.

¿Cómo es posible que una contaminación tan peligrosa y a gran escala haya escapado al escrutinio de los funcionarios de salud pública, y los fabricantes eran conscientes del problema? Es importante tener en cuenta que las impurezas relacionadas con el proceso estaban ausentes de los productos de ARNm de COVID-19 utilizados en los ensayos de registro. Prácticamente todas las dosis utilizadas en esos ensayos se originaron a partir de “lotes clínicos” producidos utilizando lo que se conoce como Proceso 1 [1]. Sin embargo, como medida de suministro de emergencia posterior a la autorización para la distribución mundial, se ideó un método mucho más adecuado para la producción en masa conocido como Proceso 2 utilizando ADN plasmídico bacteriano [165]. Las alteraciones del Proceso 2 incluyen modificaciones en la plantilla de ADN empleada para la transcripción del ARN, cambios en la fase de purificación y ajustes en el proceso de fabricación de LNPs [165].

En particular, los lotes producidos mediante el Proceso 2 mostraron una integridad de ARNm significativamente reducida [146,166]. De acuerdo con la modificación del protocolo, cada lote del producto de Pfizer fabricado mediante el Proceso 2 se administró a aproximadamente 250 participantes de entre 16 y 55 años, y posteriormente se llevaron a cabo análisis comparativos de inmunogenicidad y seguridad en 250 receptores elegidos al azar de los lotes del Proceso 1 [165]. Al momento de escribir este artículo, no hay análisis disponibles públicamente que comparen la seguridad y la reactogenicidad de los lotes de los Procesos 1 y 2.

Otra preocupación relevante es el posible impacto biológico de reemplazar todas las uridinas en la molécula de ARN con N1-metilpseudouridina. Esta estrategia se considera una forma útil de mejorar la expresión de proteínas como parte de la terapéutica de ARNm [167]. Esto también se consideró una innovación revolucionaria, ya que la vacuna de ARNm CureVac (CureVac N.V.. Tübingen, Alemania), al carecer de esta innovación, fue menos eficaz que las formulaciones de Pfizer y Moderna [168]. Es probable que el aumento de la eficacia se deba a que dicha alteración retrasa el proceso de degradación y, por lo tanto, hace que el ARNm dure mucho más tiempo. Si bien la N1-metilpseudouridina es una molécula natural, normalmente solo está presente como sustituto de la uridina en un pequeño porcentaje de las uridinas en una secuencia. Todavía está por determinar qué efecto podría tener la introducción masiva de N1-metilpseudouridina en la célula en su propia síntesis de nuevas moléculas de ARNm [169].

En un descubrimiento notable, Mulroney et al. observaron que las vacunas de ARNm indujeron anticuerpos en ratones contra proteínas que podrían sintetizarse a partir del código de ARNm si un nucleótido lo cambiara de marco. Esto no se observó en células desafiadas solo con la proteína S o en ratones vacunados con la vacuna de Astra-Zeneca (AstraZeneca plc, Cambridge, Reino Unido), que es una vacuna basada en ADN [170]. Sugirieron que fue la metilpeduourididilación N1 la que causó el cambio de marco. Tales proteínas no intencionadas y fuera del objetivo tienen, en términos de Mulroney et al., “un enorme potencial para ser dañinas”, en parte debido a la posible homología con proteínas humanas que podrían, a su vez, inducir enfermedades autoinmunes [170-172]. Con base en una consulta del código MedDRA “Trastorno autoinmune” en el Sistema de Notificación de Eventos Adversos a las Vacunas (VAERS, por sus siglas en inglés), hubo un aumento del 803 % en los trastornos autoinmunes por millón de dosis administradas al comparar la administración de vacunas contra la influenza de 2018 a 2020 con las vacunas contra el COVID-19 de 2021 a 2023 (Figura 5) [173]. Esto representa una inmensa señal de seguridad. Estas preguntas y preocupaciones fundamentales sobre la tecnología deberían haberse abordado antes de que los productos se entregaran a cientos de millones de personas [174].

Mecanismos subyacentes a los EA

Una discusión completa de los mecanismos biológicos que pueden explicar los diversos efectos adversos de las vacunas contra la COVID-19 está fuera del alcance de este artículo. Por lo tanto, remitimos a los lectores a estos documentos [26,175-181]. Los mecanismos de mimetismo molecular, reactividad cruzada de antígenos, cebado patogénico, reactivación viral, agotamiento inmunológico y otros factores relacionados con la disfunción inmune refuerzan la plausibilidad biológica de la patogénesis inducida por vacunas de enfermedades malignas y autoinmunes [26, 182-185]. Tanto el SARS-CoV-2 como las vacunas de ARNm pueden desencadenar una disfunción inmunitaria junto con una serie de efectos fisiopatológicos, como la inflamación crónica, la trombogénesis, la desregulación relacionada con los priones y el daño tisular relacionado con la endotelitis [180].

Las vacunas de ARNm ofrecen mecanismos únicos de activación inmunitaria que son muy distintos de la respuesta a una infección viral. Estos mecanismos ayudan a explicar el perfil de EA de estos productos basados en genes. Podría decirse que la proteína S en sí misma es la proteína más tóxica producida por el virus [180]. La distribución de ARNm-LNP en una amplia gama de tejidos facilita la expresión de proteínas S en las superficies celulares en múltiples tipos de células [186]. Esto, a su vez, hace que los tejidos diana sean susceptibles al ataque mediado por células T y a la posterior destrucción [109-111]. Son especialmente vulnerables tejidos como el músculo cardíaco y los tejidos neuronales [80,144], ambos caracterizados por una limitada capacidad de reparación y regeneración. Además, los tejidos vasculares muestran un ataque generalizado en todo el cuerpo [180].

Otros componentes de las vacunas contribuyen a que los efectos adversos sean complejos, poco conocidos e impredecibles. Estos componentes incluyen las nanopartículas lipídicas, en particular los lípidos catiónicos ionizables, el polietilenglicol (PEG) y varias impurezas relacionadas con el proceso, como los plásmidos de ADN (discutidos en la sección anterior) detectados recientemente por investigadores independientes [151,186]. Se sabe que los lípidos catiónicos ionizables son tóxicos, induciendo cascadas proapoptóticas y proinflamatorias [187]. Sin embargo, son un componente esencial de las vacunas, ya que apoyan la síntesis más prolífica de abundante proteína S a partir del ARNm.

Hace más de tres décadas, los investigadores eran conscientes del potencial inusual de las nanopartículas lipídicas catiónicas sintéticas para formar agregados anfifílicos, alterar la membrana celular, inducir una respuesta inflamatoria y suprimir la función inmunitaria [188]. De hecho, existe un creciente interés en una nueva teoría emergente de la función inmunitaria que pueda explicar la activación inmunitaria en ausencia de una infección manifiesta. La investigación seminal realizada por Matzinger y su equipo de investigación en inmunogenética en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. ha sido pionera en el concepto de que las respuestas inmunitarias están impulsadas principalmente por la necesidad de defenderse contra lo que es peligroso en lugar de lo que es extraño [189].

Se cree que el PEG, uno de los principales componentes adyuvantes de las vacunas de ARNm contra la COVID-19, es un factor importante en el shock anafiláctico inducido por la vacuna, un potencial potencial EAG inmediato bien establecido en individuos susceptibles [190]. La conjugación de PEG a las nanopartículas aumenta su inmunogenicidad, provocando la activación del complemento y una reacción aguda y potencialmente mortal [191]. Además, la combinación de PEG con la proteína S generada por la vacuna puede contribuir a trastornos hipofisarios de aparición repentina (apoplejía hipofisaria, con transición a hipofisitis aguda) que ocurren dentro de una semana de la vacunación contra el COVID-19 [192,193]. Taieb y sus colegas postulan que estos componentes de la vacuna podrían desencadenar una respuesta inflamatoria sistémica y problemas circulatorios asociados con la trombocitopenia trombótica inducida por la vacuna (VITT), lo que resulta en hemorragia o infarto hipofisario [192]. Debido a que los síntomas de la apoplejía hipofisaria incluyen dolor de cabeza, vértigo, fiebre y mialgia (todas reacciones adversas comunes a las vacunas), los autores sospechan que la tasa real de trastornos hipofisarios posteriores a la vacuna es mucho más alta de lo que se ha registrado normalmente. En un estudio realizado en Taiwán, la tasa de vértigo/mareos posteriores a la vacunación pareció ser sustancialmente mayor entre los receptores del ARNm-1273 de Moderna en comparación con el BNT162b2 de Pfizer, siendo la mediana del tiempo hasta el inicio del vértigo/mareos de 12 días y seis días, respectivamente [194].

Existe una amplia y creciente literatura que describe los notables efectos tóxicos de la proteína S. Su persistencia hasta 30 días después de la vacunación es motivo de gran preocupación [195]. La proteína S provoca una respuesta inflamatoria aguda, a través de la activación de la vía de señalización NF-κB [196]. Se ha demostrado que induce senescencia en las células endoteliales, y esto probablemente contribuye a los diversos EA relacionados con los vasos sanguíneos [197]. De gran preocupación es su potencial amiloidogénico, que puede desempeñar un papel importante en el amplio espectro de síntomas neurológicos [198].

Después de la vacunación con ARNm contra el COVID-19, particularmente en adultos jóvenes, muchos estudios han encontrado un mayor riesgo de miocarditis y arritmias cardíacas, que en algunos casos conducen a la muerte súbita [57,60,140,149,199-202]. La proteína S persiste en la circulación en adultos jóvenes que desarrollaron miocarditis después de la vacunación, pero no en individuos vacunados que no desarrollaron miocarditis [202]. El ARNm de la vacuna se aisló en el corazón humano en la autopsia hasta los 30 días [195]. Se ha documentado la cardiotoxicidad directa de las vacunas de ARNm de Pfizer y Moderna en cardiomiocitos de rata 48 horas después de la inyección [80]. La proteína S y la inflamación activa se observaron en la biopsia en individuos jóvenes hospitalizados con miocarditis por la vacuna COVID-19 [203]. Cadegiani ha propuesto que un aumento de adrenalina es un factor precipitante importante en el desencadenamiento de un paro cardíaco en personas jóvenes que sufren un paro cardíaco en el contexto de miocarditis clínica o subclínica [204]. Un mecanismo cardiotóxico adicional puede implicar la regulación a la baja de la expresión del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) después de su unión a la proteína S. Esto puede conducir a la expresión de ECA sin oposición, aumento de los niveles de angiotensina-2, inflamación y, en última instancia, apoptosis [201]. La angiotensina-2 elevada causa inflamación y estrés oxidativo, que son los principales factores que contribuyen a la progresión de la miocardiopatía [205].

La inmunosupresión genérica que surge después de repetidas inyecciones de refuerzo plantea otra preocupación importante. El agotamiento de las células T se refiere a una condición inmunológica en la que las células T CD8+ muestran una pérdida progresiva de la producción de citocinas y el potencial citotóxico [206]. Se sabe que dicha disfunción ocurre en afecciones como infecciones crónicas, cáncer y enfermedades autoinmunes [207,208]. Después de tres y cuatro dosis de la vacuna de ARNm contra la COVID-19, los investigadores observaron una disminución de la respuesta de las células T contra la proteína S, asociada con un cambio de clase a IgG4 [209]. La IgG4 no solo no protege de la infección, sino que bloquea activamente otras IgG para suprimir su acción, lo que conduce a la inmunosupresión [210]. En particular, se observó una respuesta reducida de las células T contra el SARS-CoV-2 un mes después de recibir la tercera y cuarta dosis [211]. Tal agotamiento de las células T a raíz de múltiples inoculaciones de ARNm de COVID-19 podría ayudar a explicar los hallazgos de los estudios que muestran mayores tasas de COVID-19 con una mayor frecuencia de refuerzos [99,100].

Loacker et al. demostraron un aumento significativo en la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) en la superficie de las células inmunitarias, medido dos días después de la segunda inyección de ARNm [212]. La unión de PD-L1 a PD-1 que se encuentra en las células cancerosas restringe la capacidad de las células T para eliminar las células cancerosas, lo que facilita la evasión inmunitaria tumoral [213]. Los niveles elevados de PD-L1 en las células inmunitarias pueden predisponer a los pacientes de cáncer a resultados desfavorables, y los tratamientos dirigidos a la supresión de PD-L1 (bloqueo anti-PD1) están ganando terreno como opciones terapéuticas viables [214]. La rápida progresión de varios linfomas se ha relacionado con las vacunas de ARNm contra la COVID-19 [215-218], y la elevación de PD-L1 puede desempeñar un papel en este contexto.

Otros factores relacionados con el potencial oncogénico y tumoral hiperprogresivo de las vacunas contra la COVID-19 se han convertido en un foco de investigación intensiva. Una revisión reciente de Angues y Bustos explora la hipotética capacidad de las vacunas contra la COVID-19 para activar mecanismos biológicos que pueden crear colectivamente un microambiente propicio para la progresión del cáncer, ya sea acelerando la enfermedad macroscópica existente o despertando micrometástasis latentes [219]. Estos mecanismos se relacionan principalmente con los efectos proinflamatorios de la proteína S y las LNP, las alteraciones en la capacidad del cuerpo para generar interferón tipo I y las alteraciones en la regulación de los microARN celulares causadas por la estructura alterada del ARNm dentro de las vacunas [219]. Además, las vacunas de ARNm contra la COVID-19 provocan concentraciones elevadas de interleucina-17 (IL-17) y una regulación positiva de Th17, lo que altera la inmunidad Th1-Th2, aumenta la afección inflamatoria crónica de los pacientes con cáncer y amplifica aún más el crecimiento y la progresión del tumor [220-222].

Bases inmunológicas de la ineficacia de las vacunas

El propósito biomédico de la vacuna de ARNm contra el COVID-19 es básicamente doble: (1) aprovechar las defensas inmunitarias del cuerpo contra la infección por SARS-CoV-2 y (2) reducir el riesgo de enfermedad grave y sus consecuencias. Después de la inyección intramuscular con el producto de ARNm, el ARNm que codifica la proteína S se administra a través de LNP a células humanas que generan proteínas S y/o antígenos relacionados que se asemejan a los presentes en la superficie del coronavirus [25]. Estos antígenos estimulan la producción de células T de memoria y células B, y estas últimas producen posteriormente anticuerpos que se unen a epítopos específicos del virus. En consecuencia, si una persona vacunada se encuentra con el SARS-CoV-2, su sistema inmunitario montará una respuesta inmunitaria adaptativa robusta a corto plazo, lo que teóricamente reducirá la gravedad de la infección. Esta reducción de los síntomas de COVID-19 representa el beneficio clínico previsto de estos productos biológicos.

La explicación anterior, sin embargo, connota una desconexión inmunológica entre los efectos sistémicos de la vacunación contra la COVID-19 y la protección que ofrece naturalmente la inmunidad de la mucosa pulmonar. El SARS-CoV-2 es principalmente un virus transmitido por el aire que ingresa al cuerpo humano a través del tracto respiratorio superior. Por lo tanto, el primer encuentro del sistema inmunitario con el patógeno suele producirse en las fosas nasales y las amígdalas, induciendo la producción de anticuerpos IgA secretores en la saliva, el fluido nasal, las lágrimas y otras secreciones en sólo cuatro días de la exposición inicial [223]. Luego, el virus se confina con éxito al tracto respiratorio superior, lo que resulta en una infección asintomática o síntomas leves como tos o estornudos [223]. La combinación de IgA secretora y células T residentes en el tejido activado en las áreas de la mucosa puede detener la infección por completo, en lugar de limitarse a limitar la infección y frenar los síntomas de la enfermedad [224]. Además, según los estudios del SARS-CoV (el presunto predecesor del SARS-CoV-2), la inmunidad celular que acompaña a la infección respiratoria inicial puede persistir hasta 17 años, incluso sin un componente humoral detectable [225]. En una investigación que involucró a participantes humanos que dieron su consentimiento para la exposición al virus de la influenza H1N1, la IgA mucosa preexistente proporcionó una mejor protección contra la enfermedad grave que la IgG sistémica [226], lo que sugiere que los títulos de IgG de alta circulación podrían no correlacionarse con una protección sólida. La mucosa pulmonar produce una serie de factores inmunitarios innatos (por ejemplo, complemento, proteasas, lactoferrina y péptidos antimicrobianos) que trabajan en sincronía con los anticuerpos secretores (sIgA y sIgM) para limitar la entrada de microbios y partículas extrañas [227]. Durante la infección, los neutrófilos son los que responden predominantemente, liberando IL-8 y elastasa para mejorar el reclutamiento de células asesinas naturales, monocitos y eosinófilos de la circulación [227].

Dado este contexto inmunológico, es razonable suponer que la inmunidad natural de las mucosas contra el SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios puede conducir típicamente a una protección más completa y duradera en comparación con las respuestas inmunitarias sistémicas provocadas por las vacunas contra la COVID-19. Mientras que la infección por SARS-CoV-2 induce respuestas inmunitarias tanto en la mucosa como en la sistémica, las vacunas de ARNm contra la COVID-19, tal como se administran actualmente, son ineficaces en términos de inducir inmunidad de la mucosa [227,228]. Los presuntos beneficios de la inmunidad inducida por la vacuna se ven contrarrestados por los riesgos de EAG discutidos anteriormente. No se puede dejar de enfatizar que estos riesgos afectan a toda la población, la gran mayoría de la cual tiene la capacidad de eliminar el SARS-CoV-2 sin sucumbir a una morbilidad grave o muerte prematura.

Cuando los funcionarios federales dijeron que las vacunas de ARNm contra el COVID-19 eran “seguras y efectivas”, a menudo agregaron que los productos tenían “una efectividad del 95% contra la infección”. No obstante, estudios posteriores mostraron que cualquier beneficio protector era de corta duración, y que la inmunidad disminuía después de solo unos meses [229,230]. Este efecto menguante se hace más pronunciado con los sucesivos refuerzos [231]. Hay una explicación lógica para este fenómeno. En primer lugar, debido a la evolución viral, las variantes del SARS-CoV-2 mutan constantemente y se han producido numerosas mutaciones en la proteína S, el objetivo previsto para los anticuerpos neutralizantes. Estas mutaciones, concentradas principalmente en las proximidades del dominio de unión al receptor (RBD), crean oportunidades constantes para la generación de nuevas variantes de escape (es decir, aquellas que evaden los anticuerpos neutralizantes), permitiendo así la evasión inmune en vacunaciones posteriores. En segundo lugar, la confrontación con nuevos antígenos en variantes de escape se asocia con el “pecado antigénico original”, la producción de anticuerpos de reacción cruzada que pueden no ser efectivos contra el nuevo antígeno o patógeno debido a la exposición previa a cepas predecesoras [232,233]. Aunque la neutralización cruzada es un evento poco frecuente, la reactividad cruzada en la unión de anticuerpos a la proteína S es común en el contexto de la infección por SARS-CoV-2 [234]. Además, otras investigaciones indican un grado de reactividad cruzada entre los coronavirus estacionales y el SARS-CoV-2 [235].

Cuando el sistema inmunitario se ve afectado por variantes preexistentes del SARS-CoV-2, se produce un estrechamiento progresivo de la respuesta de anticuerpos a las variantes actuales y predominantes. Este fenómeno de impronta se ha demostrado tanto con respecto a la infección natural como a la vacunación contra la COVID-19 [236]. Un estudio piloto de 2021 encontró aumentos sólidos en las respuestas humorales en individuos que no habían recibido SARS-CoV-2 después de cada dosis de BNT162b2, mientras que los individuos previamente infectados mostraron fuertes respuestas humorales a la primera dosis de la inyección de ARNm, pero respuestas silenciadas a la segunda dosis [237]. La impronta inmunitaria también se identificó como el factor subyacente que contribuyó a la disminución imprevista de la eficacia de las vacunas bivalentes contra la COVID-19, ya que los “sistemas inmunitarios de las personas inmunizadas con la vacuna bivalente, todas las cuales habían sido vacunadas previamente, estaban preparados para responder a la cepa ancestral del SARS-CoV-2” [238].

Al menos parte de la base inmunológica del fracaso de la vacuna contra la COVID-19 se puede resumir de la siguiente manera. La proteína S del SARS-CoV-2 se une al receptor ACE2, creando un escenario en el que una fuerte presión inmunitaria selectiva hace que el gen S mute y desarrolle mecanismos de escape viral. Dado que la mayoría de las vacunas contra el SARS-CoV-2 están diseñadas utilizando la secuencia de proteína S de la cepa inicial de Wuhan, estos mutantes de escape pueden evadir eficazmente las respuestas inmunitarias desencadenadas por estas vacunas. Esto conduce a una reducción de la eficacia de todas las inyecciones posteriores con productos de ARNm que utilizan la secuencia original de la proteína S [236,239,240]. Las inoculaciones periódicas de ARNm contra la COVID-19 pueden tener un impacto adverso en la ecología viral y fomentar la aparición continua de variantes de escape inmunitario (es decir, variantes que escapan de la presión selectiva a través de la mutación) que, en última instancia, hacen que las vacunas sean ineficaces. Tales rendimientos decrecientes se observaron en los estudios de la Clínica Cleveland discutidos anteriormente en este artículo [99,100]. Además, es probable que los refuerzos continuos causen disfunción inmunitaria, disminuyendo así la protección antiviral y microbiana, al tiempo que promueven las enfermedades autoinmunes y aceleran la progresión del cáncer.

Dados los cambios genéticos en curso en el SARS-CoV-2 impulsados tanto por la evolución viral natural como por la presión selectiva inducida por la vacuna sobre el sistema inmunitario, es probable que en los próximos años sea necesario administrar vacunas frecuentes de ARNm contra la COVID-19 para hacer frente a las nuevas variantes predominantes. Sin embargo, la impronta inmunitaria mencionada anteriormente podría limitar la capacidad de lograr una protección sólida y podría facilitar la transmisión viral incluso con la vacunación de toda la población [239]. La evasión inmunitaria por variantes nuevas o emergentes del SARS-CoV-2 en personas vacunadas contra variantes anteriores continuará indefinidamente, debido a la reactividad cruzada de anticuerpos y a la impronta inmunitaria.

Irónicamente, entonces, la capacidad de las vacunas de ARNm para perpetuar la aparición de nuevas variantes también tiende a generar la percepción entre el público en general de que es necesaria una nueva ronda de refuerzos. Esto, a su vez, establece un ciclo interminable de variantes de escape de vacunas, un ciclo de retroalimentación en el que las medidas adoptadas para abordar el problema (más vacunas) contribuyen inadvertidamente a la ineficacia continua. Las mutaciones en la proteína S viral proporcionan resistencia contra las respuestas de anticuerpos, y este proceso de selección subyace al fenómeno más amplio en el que están surgiendo nuevas variantes dominantes [241-243]. Las inoculaciones masivas de ARNm dan lugar a la selección natural de variantes del coronavirus del SARS altamente infecciosas que evaden el sistema inmunitario y que eluden con éxito la inmunidad inducida por la vacuna, lo que lleva a un aumento dramático en la prevalencia de estas variantes [108].

En resumen, la aparición a gran escala de variantes dominantes fue una respuesta adaptativa a la presión de selección ejercida por la campaña de vacunación masiva, una respuesta que se intensificó aún más en individuos inmunodeprimidos [244]. Es importante destacar que los mutantes de escape inmunológico se están desarrollando principalmente en individuos vacunados, no en los no vacunados [245,246] [241,242]. Los mecanismos subyacentes a la disfunción inmunitaria inducida por la vacuna (véase la sección anterior) contribuyen aún más a la ineficacia. Los principales factores implicados en la ineficacia de la vacuna de ARNm contra la COVID-19 se resumen en la Figura 6 [247].

Discusión

En esta revisión, consideramos narrativas alternativas basadas en una evaluación directa de los datos disponibles y los estudios publicados. Al hacerlo, nuestra intención es fomentar la transparencia, la confianza y la toma de decisiones informadas, asegurando que se aborden las preguntas legítimas del público sobre la seguridad de la vacuna COVID-19. Este enfoque no solo contribuye al discurso actual en torno a la seguridad, sino que también allana el camino para la mejora de las estrategias de salud pública en el futuro. Las implicaciones éticas de nuestra investigación se relacionan con las desigualdades epidemiológicas: mientras que la COVID-19 ha afectado principalmente a las personas inmunodeprimidas, a los ancianos y a las personas con múltiples comorbilidades, las vacunas contra la COVID-19 tienen el potencial de afectar negativamente a las personas de todas las edades, no solo a las personas mayores frágiles (el subgrupo más vulnerable), sino también a las personas jóvenes y relativamente sanas, la mayoría de las cuales tienen un riesgo casi nulo de sufrir consecuencias graves por la COVID-19 [40]. Cuando consideramos la probabilidad de que los EAG sean más frecuentes como resultado de las interacciones entre la vacunación de ARNm contra la COVID-19 y las infecciones posteriores por SARS-CoV-2, es importante tener en cuenta que las infecciones por la subvariante Ómicron que han sido dominantes desde principios de 2022 siguen un curso leve y son invariablemente no letales [248]. Además, mientras que las infecciones, por su propia naturaleza, son involuntarias y accidentales, las inyecciones de ARNm son una opción con repercusiones potencialmente mortales.

El papel fundamental de los ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo en la evaluación de la eficacia de las vacunas y otras intervenciones ha sido reconocido desde hace mucho tiempo dentro de las comunidades médicas y de salud pública. El valor de los ensayos controlados bien diseñados se destacó en un informe del Grupo Especial de Expertos de la OMS sobre los próximos pasos para la evaluación de la vacuna contra la COVID-19 publicado en enero de 2021 [249]. Garantizar la credibilidad de los resultados observados, particularmente en el contexto de nuevos medicamentos experimentales como los productos modificados de ARN-LNP, implica un proceso meticuloso de asignación aleatoria de sujetos que cumplen varios criterios a grupos de intervención o placebo. La aleatorización no solo establece una línea de base para la comparación, sino que también facilita la atribución de cualquier diferencia en los resultados a la intervención en sí. El control con placebo minimiza las posibilidades de conclusiones erróneas sobre los efectos de la intervención. Aunque son invaluables como herramientas para detectar señales de seguridad, las bases de datos nacionales de vigilancia de la salud, como VAERS y Yellow Card, no cumplen con los rigurosos estándares establecidos por los ensayos controlados, lo que subraya aún más la necesidad de este enfoque para la evaluación de las intervenciones médicas y de salud pública.

En retrospectiva, la revelación más preocupante de los ensayos de registro que condujeron a la EUA no fue la aparente exageración de una eficacia del 95%, sino más bien la indicación dentro de esos ensayos de que las vacunas conllevaban un riesgo significativo de EAG y muerte prematura, incluso entre un grupo relativamente sano de participantes. Sobre la base de los resultados del ensayo ampliado de Pfizer, nuestra estimación de años-persona arrojó un aumento del 31% en la mortalidad general entre los receptores de la vacuna, una clara tendencia en la dirección equivocada. Además, el análisis de Fraiman et al. mostró un riesgo significativamente un 36% mayor de SAE (incluidas muertes y muchas afecciones potencialmente mortales) en el grupo de vacunas para el ensayo de Pfizer [50]. El análisis de Michels et al. encontró un aumento de casi cuatro veces en los SAE cardiovasculares entre los sujetos del ensayo de Pfizer que recibieron la inyección de BNT162b2 en comparación con el placebo, un hecho que nunca se informó al público en el momento de los lanzamientos en diciembre de 2020 [54]. A pesar de estas graves preocupaciones, el producto de Moderna ha mostrado efectos adversos aún más frecuentes en comparación con su homólogo de Pfizer [116-120,135]. Ambos productos de ARNm se relacionaron con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia cerebral, síndrome coronario agudo y otras afecciones que se sabe que reducen la esperanza de vida.

En este contexto, y, en particular, dado el alto NNV (~52,000 vacunas necesarias para prevenir una muerte por COVID-19), la justificación detrás de la decisión de la FDA de declarar que las vacunas de ARNm COVID-19 son “seguras y efectivas” para su distribución mundial después de solo 20 semanas de observación parece dudosa en el mejor de los casos. De hecho, uno podría haber esperado que las vacunas de ARNm contra la COVID-19 se hubieran retirado del mercado tras la revelación del estudio Fraiman de un SAE en 800. La vacuna contra la gripe porcina de 1976 fue retirada después de ser asociada con el síndrome de Guillain-Barré a una tasa de aproximadamente uno en 100.000 [250]. La vacuna contra el rotavirus Rotashield se retiró tras los informes de invaginación intestinal en uno o dos de cada 10.000 vacunados [251]. En el caso de las vacunas de ARNm, el equipo de Fraiman reportó sus hallazgos preliminares tanto a la FDA como a la EMA. Los líderes de ambas agencias se reunieron con el equipo y proporcionaron comentarios que dieron lugar a un análisis revisado [50]. No obstante, los reguladores no tomaron ninguna medida después para advertir al público y restringir el acceso a las inyecciones.

En la misma línea, el análisis forense de Michels et al. expuso graves deficiencias en los métodos utilizados por la FDA, los CDC y los NIH en el desarrollo y la evaluación de la seguridad/eficacia de nuevos productos farmacéuticos [54]. Los autores concluyeron que “la decisión de aprobar la vacuna de ARNm BNT162b2 por parte de la FDA de EE. UU. y otras agencias reguladoras internacionales no fue una decisión informada basada en una evaluación imparcial, exhaustiva y transparente de la evidencia destinada a demostrar que esta vacuna cumplía con los criterios de que era un medio ‘seguro y eficaz’ para controlar la pandemia de COVID-19” [54]. Pfizer tenía la responsabilidad ética de divulgar de manera proactiva cualquier información nueva que pudiera afectar el proceso de toma de decisiones de la FDA. El hecho de que no lo hicieran era engañoso desde el punto de vista de los hechos. Por el contrario, es razonable esperar que todos los participantes en la reunión del VRBPAC deberían haber sido conscientes de que los datos de mortalidad del ensayo del 14 de noviembre de 2020 se habían quedado desactualizados. Sorprendentemente, ningún miembro del VRBPAC preguntó sobre las actualizaciones sobre los EA que ocurrieron entre la fecha límite de los datos de la EUA (14 de noviembre de 2020) y la fecha de la reunión (10 de diciembre de 2020) [54].

Según un documento confidencial de 393 páginas solicitado por la EMA y publicado en agosto de 2022 [114], Pfizer había documentado en ese momento aproximadamente 1,6 millones de EA que cubrían casi todos los sistemas de órganos [114, 252,253]. Un tercio de los EA se clasificaron como graves. Entre los muchos hallazgos se encontraban 3.711 tumores, 264 categorías de trastornos vasculares (73.542 casos en total), más de 100.000 trastornos sanguíneos y linfáticos, 127.000 trastornos cardíacos (incluidas 270 categorías de daño cardíaco además de miocarditis y pericarditis), 77.000 trastornos psiquiátricos (incluidas psicosis, depresión, suicidio y conductas suicidas) y cientos de categorías de trastornos neurológicos (696.508 casos en total). muchos de los cuales se consideran muy raros, una clara indicación de graves peligros. Estas estimaciones ofrecen un contraste sorprendente con el documento oficial de la FDA titulado “Summary Basis for Regulatory Action” fechado el 8 de noviembre de 2021, en el que el comité de revisión votó a favor de aprobar el producto de Pfizer-BioNTech [56]. Toda la sección “Evaluación Riesgo-Beneficio” del informe consta de una sola frase: “Teniendo en cuenta los datos presentados para respaldar la seguridad y eficacia de COMIRNATY que se han presentado y discutido en este documento, así como la gravedad de la COVID-19, el Comité de Revisión está de acuerdo en que el balance riesgo/beneficio de COMIRNATY es favorable y respalda la aprobación para su uso en personas de 16 años o más” [56].

Los análisis internacionales del exceso de mortalidad indican que las vacunas contra la COVID-19 pueden haber tenido graves consecuencias a gran escala. En un cuidadoso estudio de las vacunaciones masivas en toda Europa en 2021-2022, Aarstad y Kvitastein analizaron la posible interacción entre la cobertura de vacunación contra la COVID-19 en 2021 en toda Europa y el posterior exceso de mortalidad mensual hasta 2022 [254]. Utilizando un conjunto de datos bien seleccionado que abarca 31 naciones, los autores aplicaron análisis ponderados por población y encontraron lo siguiente: (a) los aumentos en ACM durante el período inicial de nueve meses de 2022 se correlacionaron positivamente con aumentos en la distribución de la vacunación en 2021; y (b) cada punto porcentual de aumento en la cobertura de vacunación de 2021 se asoció con un aumento de 0,105% (IC95%: 0,075-0,134) en la mortalidad mensual durante 2022. Un extenso análisis ecológico multinacional realizado por Rancourt y sus colegas estimó que la vacunación contra el COVID-19 provocó 17 millones de muertes en exceso, con una tasa global de letalidad por dosis de vacuna (vDFR) de 0,1257 ± 0,0035%, o aproximadamente 0,1% [251]. El informe de 180 páginas de Rancourt mostró que los lanzamientos de la vacuna contra la COVID-19 fueron seguidos sincrónicamente por picos en la mortalidad por todas las causas en muchos países [255,256].

Si bien la mayoría de las personas vacunadas tienen un riesgo extremadamente bajo de hospitalización y muerte por COVID-19, se enfrentan a un riesgo relativamente alto de EAG (una EAG por cada 800 inyecciones) después de la vacunación de ARNm contra la COVID-19 [50]. Esta inquietante dicotomía es más pronunciada en el contexto de los programas de inmunización infantil, aunque de hecho todas las edades menores de 40 años muestran tasas de mortalidad casi nulas. Pezzullo et al. calcularon una mediana de IFR de 0,0003% a los 0-19 años, 0,002% a los 20-29 años y 0,011% a los 30-39 años [40]. Como se señaló anteriormente, las tasas de mortalidad entre los niños han sido extremadamente bajas incluso en países que mostraron un exceso de mortalidad durante la pandemia [43], y permitir que los niños asistieran a la escuela libremente, como ocurrió en Suecia, resultó en cero muertes por COVID-19 entre este grupo de edad más joven [44]. Dado este riesgo tan bajo para los niños, debemos rechazar la política de administrar una vacuna experimental a estos grupos de edad. Contra la subvariante (entonces dominante) de ómicron, BA.5, las vacunas bivalentes de ARNm solo se probaron en ocho ratones, nunca en humanos [257]. A raíz de esta autorización, el destacado vacunólogo Paul Offit, miembro del VRBPAC, escribió: “Deberíamos dejar de tratar de prevenir todas las infecciones sintomáticas en personas jóvenes sanas reforzándolas con vacunas que contengan ARNm de cepas que podrían desaparecer unos meses después” [237]. Sobre la base de la mejor evidencia disponible, los riesgos potenciales de estas inoculaciones de ARNm han superado sistemáticamente los beneficios para las generaciones más jóvenes [258,259]. La consideración de un cálculo de daño-recompensa pesa mucho en factores como los linfomas [215-218] y el daño cardíaco [57-63] en estos grupos de edad más jóvenes. Con respecto a los riesgos cardíacos, los estudios prospectivos con evaluaciones cuidadosas del daño miocárdico potencial han encontrado que el riesgo de que los individuos jóvenes ambulatorios desarrollen miocarditis es de aproximadamente el 2,5% (2500 por cada 100.000 receptores) para BNT162b2 o ARNm-1273 después de la segunda o tercera inyección [260,261]. El riesgo de miocarditis del 2,2% en adolescentes adolescentes después de la inyección de ARNm de COVID-19 es aproximadamente 37 veces mayor que el riesgo asociado a la infección por SARS-CoV-2 (0,06%) en ese mismo grupo de edad [260.262]. Dadas estas estimaciones, no hay ninguna razón válida para vacunar a este grupo de edad.

La Figura 7 muestra un gráfico basado en los informes de miocarditis en los datos nacionales del VAERS al 29 de septiembre de 2023, que ofrece una indicación de la gravedad de esta situación. Todos los informes de miocarditis se representan según la edad y la dosis (dosis 1 (rosa), dosis 2 (verde) y dosis 3 (azul)). Después de la segunda dosis, hubo un aumento de cinco veces en los casos de miocarditis entre los hombres de 15 años. Independientemente de la edad, los casos de miocarditis fueron más frecuentes después de la segunda dosis, lo que sugiere un vínculo causal entre la miocarditis y las inoculaciones de ARNm de COVID-19. Los datos representados en el gráfico se ven reforzados por un reciente análisis de desproporcionalidad de los datos del VAERS que muestra una asociación estadísticamente significativa entre los eventos cardiovasculares y las vacunas contra el COVID-19 [263].

Los impactos adversos en los segmentos más jóvenes de la población también se reflejaron en los informes extraordinarios de las compañías de seguros de vida de EE. UU. para la segunda mitad de 2021. Según los datos de la encuesta de Vida Grupal, durante el tercer y cuarto trimestre de 2021, la población general de EE. UU. experimentó un aumento del 32% en la mortalidad en comparación con el 40% en el recuento de Vida Grupal (8% de diferencia) [264]. Los titulares de pólizas de vida grupal son adultos bien empleados, jóvenes y, en general, sanos, que anteriormente morían a aproximadamente un tercio de la tasa de la población de los EE. UU., según un análisis de la Sociedad de Actuarios (SOA) de 2016 [264]. Por lo tanto, la mortalidad observada entre la cohorte de Group Life en 2021 representa una inversión de las tendencias anteriores. El exceso de muertes en los datos de Vida Grupal se determinó comparando las tasas promedio de mortalidad en los datos de Vida Grupal de la línea de base 2017-2019, ajustadas por estacionalidad y combinadas con los datos de los CDC. Entre el segundo y el tercer trimestre, el comienzo del segundo despliegue de vacunación en EE. UU., el análisis de SOA mostró un aumento del 36% en el exceso de mortalidad para las edades de 25 a 34 años, un aumento del 50% para el grupo de edad de 35 a 44 años y un aumento del 52% para el grupo de edad de 45 a 54 años [264]. Estas cifras representan aumentos colosales y sin precedentes en el exceso de mortalidad para el rango de edad de 25 a 54 años, con un aumento promedio del 46% (aunque el promedio de los porcentajes tiende a enmascarar la gravedad del impacto en cohortes de edad específicas) [264].

Como se mencionó anteriormente, se trataba de adultos más jóvenes y sanos, por lo que es ilógico sugerir que la COVID-19 haya tenido una influencia sustancial en la mortalidad, especialmente dada la IFR extremadamente baja asociada con los grupos de edad más jóvenes. De hecho, según el informe más reciente de Group Life, el exceso de mortalidad en cada uno de los grupos de edad se aplicó solo a las muertes “no COVID-19”; no hubo un exceso de mortalidad atribuido directamente a la COVID-19 [264]. Es importante destacar que el aumento del exceso de mortalidad entre el grupo de edad de 25 a 54 años también se asoció temporalmente con la introducción de mandatos de vacunación en los EE. UU. entre el personal militar y hospitalario desde el verano hasta el otoño de 2021 [265]. De marzo de 2021 a febrero de 2022, hubo aproximadamente 61.000 muertes en exceso entre los estadounidenses menores de 40 años, lo que equivale a todas las vidas de militares estadounidenses perdidas durante la Guerra de Vietnam [266]. Esta tragedia nunca fue reportada por ninguno de los principales medios de comunicación de Estados Unidos.

Las repercusiones relacionadas con la salud de estos riesgos cardíacos relacionados con las vacunas se han manifestado en el escenario público desde 2021. Antes de ese año, el promedio anual de paros cardíacos en el campo para atletas profesionales en Europa era de 29; Este número ha aumentado a 283 por año, un aumento de aproximadamente 10 veces, basado en la tasa anualizada de paros cardíacos después del inicio del programa de vacunación para jugadores activos de 35 años [267]. Dos tercios de los jugadores no fueron reanimados [267]. Investigaciones recientes sugieren que puede haber una base genética (variantes SCN5A) para las muertes súbitas que ocurren dentro de los siete días posteriores a la vacunación contra el COVID-19, independientemente del tipo de vacuna, la cantidad de dosis y las enfermedades subyacentes [268]. Al identificar los factores de riesgo genéticos (p. ej., polimorfismos MTHFR) antes de recibir la vacuna contra el COVID-19, los riesgos de tromboembolismo venoso y otras lesiones vasculares relacionadas con la vacuna se pueden abordar de manera más efectiva [269,270].

El Consejo Mundial de la Salud ha exigido una moratoria inmediata sobre estos nuevos productos [164], debido en parte al problema de la extensa contaminación del ADN. Como medida de precaución, estamos de acuerdo con las recomendaciones para la eliminación inmediata de las vacunas contra el COVID-19 del calendario de vacunación infantil, junto con la suspensión de los refuerzos y una investigación completa de la mala conducta de la industria de las vacunas y las agencias reguladoras con respecto a las evaluaciones de seguridad y los datos de los ensayos fundacionales. Es poco ético e inconcebible administrar una vacuna experimental a un niño que tiene un riesgo casi nulo de morir por COVID-19 (IFR, 0,0003 %), pero un riesgo bien establecido del 2,2 % de daño cardíaco permanente según los mejores datos prospectivos disponibles. Los riesgos adicionales para estas personas jóvenes, por lo demás sanas, incluyen convulsiones, cánceres, trastornos autoinmunes y muchas otras afecciones que roban la vida después de la vacunación.

Otro aspecto relevante de esta tragedia que se está desarrollando es la historia no contada de la reducción de la esperanza de vida. En muchos países desarrollados, las principales causas de la reducción de la esperanza de vida (tabaquismo, obesidad, sobredosis de opioides, homicidios, suicidios y mortalidad infantil) son las principales causas de muerte prematura a escala poblacional [271]. Sin embargo, también está claro que varios riesgos asociados con las vacunas contra la COVID-19 pueden traducirse en muerte prematura a largo plazo. Entre los pobres, la neumonía bacteriana no tratada es una de las principales causas de reducción de la esperanza de vida y puede verse agravada aún más por la vacunación contra la COVID-19 [272]. Los accidentes cerebrovasculares y la miocarditis asociados con las vacunas contra el COVID-19 pueden causar muerte prematura años después del evento inicial. Un estudio longitudinal de pacientes con accidente cerebrovascular encontró que menos de 28 días después de un accidente cerebrovascular, el riesgo de muerte era del 28 %; Esto aumentó al 41% a un año y al 60% a los cinco años [273]. Los problemas cardíacos y de coagulación no diagnosticados pueden persistir de forma asintomática durante años. Múltiples estudios de autopsias proporcionan evidencia definitiva de daños graves posteriores a la inyección en el corazón, incluido un paro cardíaco repentino y muerte súbita, todos asociados con las vacunas de ARNm contra la COVID-19 [140]. Sin embargo, en los varones adolescentes, la miocarditis puede tener una apariencia clínica externa leve y, sin embargo, provocar fibrosis cardíaca grave (cicatrización), con daño permanente al músculo cardíaco [274,275]. Tal daño puede eventualmente conducir a insuficiencia cardíaca congestiva y la muerte muchos años después [276]. Los ensayos de registro fueron insuficientes para detectar estos peligros a largo plazo, la mayoría de los cuales solo se hicieron evidentes después de 2,5 años de observación de seguimiento y más de mil millones de inyecciones de ARNm.

También es pertinente a esta discusión el fenómeno médicamente intratable conocido como “COVID prolongado”. Después de la fase aguda de una infección por SARS-CoV-2, algunas personas experimentan síntomas persistentes como fatiga, niebla mental, dolor muscular, dificultades respiratorias, hormigueo en las extremidades y molestias en el pecho y la garganta durante períodos prolongados. Esto se conoce como síndrome post-agudo de COVID-19 (PACS, por sus siglas en inglés), una afección multifactorial y multisistémica que abarca la disautonomía, la encefalitis, el síndrome de fatiga crónica, la disfunción inmunitaria, las anomalías cardiovasculares y de coagulación, y los impactos en múltiples sistemas de órganos [277]. Se pueden definir tipos específicos de PACS en función de la presentación de los síntomas [278,279]. No es sorprendente que, debido al denominador común entre la infección y la inoculación de ARNm (la proteína S), la vacunación contra la COVID-19 produzca síntomas a largo plazo que comparten muchas características con el PACS [280,281]. La afección puede desencadenarse por una reacción inmunitaria exagerada a la proteína S generada por la vacuna [282], que se ha demostrado que persiste al menos seis meses después de la inyección [283]. Se ha encontrado proteína S asociada a la vacuna en pacientes con PACS [284,285]. Diexer et al. observaron que el 70% de los casos de PACS ocurrieron en personas que habían recibido la vacunación completa contra el COVID-19, lo que indica que las inyecciones pueden exacerbar el PACS en la mayoría de los casos [286]. El grupo con menor riesgo de PACS fueron las personas no vacunadas que contrajeron ómicron como su primera infección. Por lo tanto, contrariamente a las creencias populares y a los mensajes de los medios de comunicación, las personas vacunadas pueden experimentar resultados más graves a largo plazo de COVID-19 en comparación con los no vacunados. Se han introducido varios síndromes nuevos asociados con las inoculaciones de ARNm que abarcan afecciones muy similares al PACS: síndrome de vacunación post-COVID-19 (PCVS), síndrome de vacunación aguda contra COVID-19 (ACVS) y síndrome de vacunación post-COVID-19 posagudo (PACVS) [287]. Se ha propuesto que la próxima versión de los códigos de diagnóstico de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) incorpore un nuevo código específico para la «condición posterior a la vacunación contra la COVID-19, no especificada» [287].

Además de abordar las complejas afecciones relacionadas con la vacuna contra la COVID-19 posteriores a la COVID-19 a las que se ha aludido anteriormente, es nuestro imperativo bioético considerar cuidadosamente otras consecuencias de los refuerzos continuos y repetidos. En términos generales, estas consecuencias pueden dividirse en dos categorías: (1) rendimientos decrecientes después de las inyecciones debido a diversos efectos inmunosupresores junto con presiones selectivas extrínsecas que, en última instancia, aceleran la evolución viral y la resistencia; y (2) los EAG, en particular el sufrimiento profundo y la muerte prematura que resultan principalmente de trastornos autoinmunes, neurológicos, malignos y cardiovasculares. La consideración de los posibles impactos inmunológicos de las dosis repetidas de refuerzo en la evolución y la resistencia virales, junto con los riesgos de muerte prematura y otros EAG, es crucial para una evaluación integral de riesgo-beneficio de las vacunas de ARNm contra la COVID-19, lo que garantiza decisiones informadas de salud pública.

Sobre la base de la investigación presentada en esta revisión narrativa, la campaña mundial de vacunación contra la COVID-19 debe considerarse un grave error médico. Los errores médicos representan una amenaza sustancial para la seguridad personal y pública y han constituido durante mucho tiempo una de las principales causas de muerte [288-290]. Se tomaron decisiones políticas y regulatorias equivocadas al más alto nivel y pueden haber estado muy influenciadas por los incentivos financieros. Las agencias gubernamentales deberían haber considerado todas las alternativas de tratamiento razonables y haber desviado las presiones de la industria médico-farmacéutica en lugar de permitir la distribución de vacunas genéticas experimentales en toda la población. Si la FDA hubiera reconocido el aumento de casi cuatro veces en los EAG cardíacos (incluidas las muertes) identificados posteriormente en el grupo de vacunas del ensayo de Pfizer [54], es dudoso que la EUA se hubiera producido en diciembre de 2020. Ahora se necesita urgentemente una investigación en profundidad del perfil de seguridad a largo plazo de la vacuna contra la COVID-19. A pesar de las muchas revelaciones sorprendentes analizadas en esta revisión, la mayoría de los países desarrollados siguen abogando por la adopción continua de refuerzos de ARNm contra la COVID-19 para toda la población elegible. Las agencias federales de EE. UU. todavía enfatizan la seguridad de las vacunas para reducir la enfermedad grave y las muertes causadas por el coronavirus, a pesar de la ausencia de ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo para respaldar tales afirmaciones. Esto refleja una desconcertante desconexión entre el pensamiento científico basado en la evidencia y la política de salud pública.

Conclusiones

La evaluación cuidadosa y objetiva de la seguridad de los productos de ARNm de COVID-19 es crucial para mantener los estándares éticos y la toma de decisiones basada en la evidencia. Nuestra revisión narrativa sobre los ensayos de registro y las secuelas de la EUA ofrece información basada en la evidencia sobre cómo estas vacunas genéticas pudieron ingresar al mercado. En el contexto de los dos ensayos fundamentales, la seguridad nunca se evaluó de manera acorde con los estándares científicos previamente establecidos, ya sea para las vacunas o para los GTP, la clasificación más precisa de estos productos. Muchos hallazgos clave de los ensayos se informaron erróneamente o se omitieron por completo en los informes publicados. La FDA y los fabricantes de vacunas eludieron los protocolos habituales de pruebas de seguridad y los requisitos toxicológicos, y la finalización prematura de ambos ensayos evitó cualquier evaluación imparcial de los posibles EAG debido a un plazo insuficiente para la evaluación adecuada de los ensayos. Fue solo después de la EUA que se hicieron evidentes las graves consecuencias biológicas de apresurar los ensayos, con numerosos SAE cardiovasculares, neurológicos, reproductivos, hematológicos, malignos y autoinmunes identificados y publicados en la literatura médica revisada por pares. Además, las vacunas de ARNm contra la COVID-19 producidas a través del Proceso 1 y evaluadas en los ensayos no eran los mismos productos que finalmente se distribuyeron en todo el mundo; todos los productos de ARNm de COVID-19 lanzados al público se produjeron a través del Proceso 2 y se ha demostrado que tienen diversos grados de contaminación del ADN. El hecho de que las autoridades reguladoras no hayan divulgado hasta ahora las impurezas relacionadas con el proceso (por ejemplo, SV40) ha aumentado aún más las preocupaciones con respecto a la supervisión de la seguridad y el control de calidad de los procesos de fabricación de vacunas de ARNm.

Desde principios de 2021, el exceso de muertes, eventos cardíacos, accidentes cerebrovasculares y otros EAG a menudo se han atribuido erróneamente a la COVID-19 en lugar de a las vacunas de ARNm contra la COVID-19. La atribución errónea de los EAG a la COVID-19 a menudo puede deberse a la amplificación de los efectos adversos cuando las inyecciones de ARNm van seguidas de una infección por la subvariante del SARS-CoV-2. Las lesiones causadas por los productos de ARNm se superponen tanto con el PACS como con la enfermedad aguda grave por COVID-19, lo que a menudo oscurece las contribuciones etiológicas de las vacunas. Las múltiples inyecciones de refuerzo parecen causar disfunción inmunitaria, lo que paradójicamente contribuye a una mayor susceptibilidad a las infecciones por COVID-19 con dosis sucesivas. Para la gran mayoría de los adultos menores de 50 años, los beneficios percibidos de los refuerzos de ARNm se ven profundamente superados por sus posibles daños incapacitantes y potencialmente mortales. Los daños potenciales a los adultos mayores también parecen ser excesivos. Teniendo en cuenta los SAE bien documentados y la inaceptable relación daño-recompensa, instamos a los gobiernos a respaldar y hacer cumplir una moratoria mundial sobre estos productos de ARNm modificados hasta que se respondan todas las preguntas relevantes relacionadas con la causalidad, el ADN residual y la producción de proteínas aberrantes.

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Apéndices

Apéndice 1

Apéndice 2

En cuanto a los daños potenciales, asumiendo un 30% de falsos positivos y un factor moderado de subnotificación de 21, calculamos un riesgo de 27 muertes por cada 100.000 dosis de BNT162b2. Por lo tanto, aplicando estas suposiciones razonables, los daños estimados de los inyectables de ARNm de COVID-19 superan las recompensas en casi 14 veces.

Este análisis de mortalidad combina dos grupos de datos, el primero refleja los beneficios y el segundo refleja los daños. El primer grupo de datos asume que se están salvando vidas mediante el uso de la vacuna para prevenir los síntomas graves de COVID-19 y la hospitalización, según los ECA fundadores de Pfizer y Moderna. El segundo grupo utiliza datos de bases de datos reportadas por lesiones, específicamente los datos de la Tarjeta Amarilla del Reino Unido obtenidos por Norman Fenton y sus colegas [291]. Los datos de Fenton son “por dosis”, por lo que se duplica efectivamente a un “curso” que consta de dos inyecciones. La fórmula de Excel (Microsoft Corporation, Redmond, Washington, Estados Unidos) se basa en las reglas de probabilidad conjunta:
P(A Y B) = P(A) + P(B) – P(A)*P(B) (suponiendo que dos eventos son independientes).
Resulta que:
P(A)*P(B) es pequeño, por lo que, en efecto, es P(A) + P(B), que si A=B es 2*P(A).

Beneficios/Recompensas

Los cálculos para el número de vidas salvadas por cada 100.000 vacunas, basados en los supuestos más generosos, son los siguientes:
Suponiendo un VN de 119 y una IFR del 0,23%, se necesitarían unas ~52.000 vacunas para evitar una muerte.
El límite superior de vidas salvadas por cada 10.000 * 1/52.000 = 0,19 o ~0,2 o 1/5 de una vida se salva por cada 10.000 ciclos de la vacuna de ARNm.
Por lo tanto, para la vacunación de ARNm de Pfizer, se salvaron ~ 2 vidas de COVID-19 por cada 100,000 ciclos de la vacuna.

Fuentes que informan las cifras utilizadas en esta estimación: El NNV para prevenir un caso es de 119, según los datos de Olliaro et al., 2021 [66], y suponiendo que la relación infección-letalidad de la COVID-19 se estima generosamente en un 0,23%, según los datos de la OMS de 2021 de Ioannidis: https://apps.who.int/iris/handle/10665/340124

Las estimaciones de IFR se basan en el metanálisis y el NNT obtenidos del ensayo de fase 3 de Pfizer. Dada la evidencia de fraude de ECA, esta estimación debe considerarse como un límite superior; Es probable que el valor real sea mucho menor (es decir, incluso menos vidas salvadas).

Riesgos/Daños

Vidas perdidas por cada 100.000 vacunas: cálculos basados en los supuestos más conservadores (URF=10):
Fenton calcula 68 muertes/1.000.000 de dosis = 12,8 muertes por cada 100.000 por ciclo primario de Pfizer, o poco menos de 13 muertes por eventos adversos graves por cada 100.000 por cada ciclo primario de la vacuna de Pfizer.
Al comparar los EA con los beneficios potenciales, calculamos un exceso de riesgo de muerte de 12,8 a 2 = ~11 muertes por cada 100.000 dosis.
Por lo tanto, comparando los beneficios con los daños, se pierden al menos 5 veces más vidas de las que se salvan con el ciclo completo de vacunas de ARNm de Pfizer.

Notas sobre la estimación: El número de Fenton de 12,8 indica un exceso de riesgo de muerte de 12,8 – 2 = ~11/100.000 comparando los efectos adversos con los beneficios potenciales. Por lo tanto, nuestra estimación es de aproximadamente una muerte en exceso por cada 9.000 ciclos de Pfizer, lo que parece bastante plausible. Esto también está en línea con las muertes por todas las causas reportadas oficialmente en el ensayo de Pfizer de 15 vacunados y 14 en no vacunados, lo que supone un aumento de ~7%, aunque obviamente no es estadísticamente significativo. Si hay un exceso de muertes por cada 9.000 inyecciones, se esperaría una diferencia de ~2 muertes en 20.000 sujetos/brazo en el ensayo de fase 3 (una observada, pero podría ser más). Por último, un URF más alto (por ejemplo, 21, según los datos de Rancourt), arrojaría una estimación más alta

Datos del ensayo de Pfizer, aplicando la misma secuencia de cálculo de Fenton y 30% de informes falsos positivos, con un URF moderadamente conservador de 21: (i) Vidas salvadas por cada 100.000 vacunados (al prevenir una muerte por COVID-19): NNV para prevenir un caso de COVID-19 = 59.574 (IC del 95%: 51.118-71.381). Vidas salvadas por cada 100.000 vacunados = 1,7 (IC del 95%: 1,4-2,0); (ii) Vidas perdidas por millón: Exceso neto de muertes por ciclo primario de Pfizer: 3.705 (IC del 95%: 3.667-3.744). Exceso de riesgo de muerte de 27 muertes (IC del 95%: 26,7-27,3) por cada 100.000 dosis de la vacuna de ARNm contra la COVID-19 de Pfizer.

Datos del ensayo de Moderna, aplicando la misma secuencia de cálculo de Fenton y 30% de informes falsos positivos, pero con una URF moderadamente conservadora de 21: (i) Vidas salvadas por cada 100.000 vacunas (al prevenir una muerte por COVID-19): NVN para prevenir un caso de COVID-19 = 25.394 (IC del 95%: 22.434-29.254). Vidas salvadas por cada 100.000 vacunados (al prevenir una muerte por COVID-19) = 3,9 (IC del 95%: 3,4-4,5); (ii) Vidas perdidas por cada 100.000 vacunas (al prevenir una muerte por COVID-19): Exceso neto de muertes por ciclo primario de Moderna = 9.292 (IC del 95%: 8.864-9.764). Exceso de riesgo de muerte de 10,8 muertes (IC del 95%: 10,2-11,3) por cada 100.000 ciclos de la vacuna Moderna.

Interpretación/contexto: Hay tres cifras importantes a tener en cuenta en estos cálculos: mortalidad neta, VNN y exceso neto de muertes por ciclo primario. La mortalidad neta es la mortalidad general, incluidas las muertes causadas por las vacunas, así como otras causas de muerte que podrían ser biológicamente plausibles dada la población. En este caso, sin embargo, la población es relativamente sana y de “bajo riesgo” en términos de mortalidad relacionada con la COVID-19 (población relativamente sana sin enfermedades comórbidas al inicio del estudio), por lo que cualquier aumento desproporcionado de la mortalidad global debe estar lógicamente relacionado con la vacunación.

El significado epidemiológico de la cifra de “exceso neto de muertes por ciclo primario (Pfizer o Moderna)” (NEDPC, por sus siglas en inglés) es la incidencia acumulada neta de aumento de muertes esperada después de la vacunación, dentro de los tres meses posteriores a la vacuna. En nuestro cálculo, el número NEDPC es el recíproco de la mortalidad neta. La interpretación se realiza en el contexto del cálculo, es decir, beneficios frente a perjuicios, con supuestos bastante conservadores en el lado del daño (informes falsos positivos y supuestos de subregistro).

Sobre la base de los plazos de los ensayos clínicos fundacionales, asumimos que tres meses es el período de tiempo en el que la vacuna incurriría en beneficios en términos de vidas salvadas (relacionadas con la duración del ensayo y/o la inmunidad) o sufriría daños, como en los eventos adversos graves relacionados con la vacunación. En estudios observacionales del mundo real, los plazos más largos probablemente revelarían otros efectos adversos graves que podrían provocar la muerte prematura.

También asumimos una tasa de falsos positivos del 30% (muy conservadora) y diferentes factores de subnotificación (URF) de 10 y 21. El rango de subregistro es de 10 a 100, y el extremo superior se basa en los datos de Harvard de Lazarus et al. [292]. Por lo tanto, el URF de 10 puede considerarse extremadamente conservador, y el URF de 21 es modestamente conservador.

El cálculo del NNV depende de la prevalencia de COVID-19, y para ello nos basamos en el estudio de seroprevalencia del sitio web de la OMS realizado por Ioannidis et al. [293]. Debido al uso de los datos de la base de datos de lesiones, la jerarquía de la evidencia se consideraría inferior a la de los análisis de los artículos de Fraiman et al. [50] y Classen [49], que se basaron únicamente en la evidencia de ECA.

Todos nuestros “datos de daños” provienen del conjunto de datos de la Tarjeta Amarilla del Reino Unido, que está estratificado por vacuna en el análisis de Fenton [291]. Si bien esta información proviene de la población del Reino Unido, los ensayos se realizaron principalmente en América del Norte; Sin embargo, es poco probable que las tasas de eventos adversos sean diferentes entre las dos poblaciones.